Ez a konferencia a vázizomzat zsír oxidációjáról fog beszélni, hogyan változik ez a folyamat az elhízásban, és milyen típusú beavatkozások hajthatók végre annak javítása érdekében.

zsírsav

A jelenség anyagcsere-rugalmasság

A vázizomzat glükózfelvételét PET technológiával (pozitron emissziós tomográfia) vizsgálták, amely kimutatta, hogy a glükóz használatában metabolikus rugalmasság van, a böjt alatt a glikogén felvétele és felhalmozódása minimális, és a ezek az arányok az inzulinra adott válaszként. Böjt állapotban a vázizomzatban nagyon magas a zsírsavfelvétel: az a frakció, amelyet egyetlen menetben extrahálnak a vázizomban, 40% körüli, ami nagyon magas az 1% -os extrakciós glükózhoz viszonyítva, ugyanazon körülmények között; Ez a vázizom zsírtól való függése lehetővé teszi a test számára, hogy glükózmegtakarítást végezzen az agy javára, és elkerülje a hipoglikémiát a koplalás és a testmozgás során.

A normál éhomi energiaforrásként a zsír oxidációjától való nagy izomfüggőség a légzési hányados (CR) értékeiben tükröződik, amely a széndioxid-termelés és az oxigénfogyasztás közötti kapcsolat eredménye, és jelzi amely Ez az üzemanyag, amelyet a test egy adott időben használ. Értéke alacsony a normál éhezés során, ami azt jelzi, hogy főként zsírt éget; Másrészt a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő egyénekben annak ellenére, hogy többségük túlsúlyos és magas a keringő zsírsavszintje, a hányados magas, a zsíroxidáció hibája miatt.

Az 1. ábra szemlélteti, hogy mi történik normál fiziológiai körülmények között, sovány egyéneknél, a CR-vel a lábban mérve (LegRQ) technikájával RQ (bilincs), vagyis, változások a CR-ben egy szorító alatt. A CR nagyon alacsony éhgyomri értéket képvisel, ami a zsír oxidációjától függ, de az inzulin infúziója során stimulálódik a glükózfelvétel, elnyomódik a zsír oxidációja, és az izom szinte kizárólag az oxidációtól függ. A glükóz, így a CR kezdeti értéke 0,8 és hozzávetőleges értéke 1,0.

A 2-es típusú cukorbetegségben két rendellenességet észlelnek: egyrészt az éhezési állapotban nincs függőség a zsír oxidációjától, ez a jelenség lenyűgöző, éppen azért, mert nagy mennyiségű zsír áll rendelkezésre az égéshez, ami azt jelenti, hogy bizonyos hiba a szöveten belül, akár a zsírnak a plazmából történő kinyerése érdekében, ami valójában nem így van, akár a zsír intracelluláris eloszlásának elérése érdekében az oxidáció érdekében. Másodszor, a zsír felhasználásának ez a hiánya fennmarad az inzulinstimulációval szemben. A 2. ábra bemutatja az adaptáció, a homeosztázis és az éhgyomri és inzulinstimulációs állapotok elvesztését a cukorbetegségben.

Az elhízottaknál metabolikus rugalmatlanság figyelhető meg, amelyet a 3. ábra szemléltet, ahol bebizonyosodik, hogy a normál izomnak nagy a képessége arra, hogy átmenjen az üzemanyag-oxidációs mintázatától, attól függően, hogy az alany éppen evett vagy éhezett, míg az elhízásban ez a homeosztatikus kapacitás elvész. A belgyógyász a krónikus betegségeket mindig olyan entitásoknak tekinti, amelyeknél a fiziológiai tartalékok csökkenése következik be: mind a pangásos szívelégtelenség, mind az emfizéma vagy a krónikus veseelégtelenség jellemzője a homeosztatikus képesség kritikus elvesztése; Ebben az összefüggésben gondolni kell az elhízásban megjelenő inzulinrezisztenciára is, mint például a fiziológiai tartalék elvesztésére, a különböző üzemanyagok közötti váltás képessége tekintetében.

A 4. ábra az olajvörös O-val (ORO) történő festéssel végzett szövettani vizsgálatok eredményeit mutatja, amelyek megfestik a zsírt, és lehetővé teszik, hogy vörös cseppekként láthassák az izomrostokban, amelyek a komputertomográfiával is megfigyelhetők. nem invazív, vagy mágneses rezonancia spektroszkópiával, sok más alkalmazható technika mellett. Mindegyik azt mutatja, hogy az izom zsírtartalma megnő az inzulinrezisztencia, az elhízás és a cukorbetegség szempontjából. Látható, hogy az izomrostok zsírtartalma többszörösen magasabb elhízás és II. Típusú cukorbetegség esetén; a fehér sávok azt mutatják, hogy a mérsékelt, 10 és 15% közötti fogyás az intramuszkuláris zsír csökkenésével jár.

A képek számítási elemzése lehetővé teszi a zsírtartalom számszerűsítését; Az I. típusú szálak várhatóan több zsírral rendelkeznek, mint a II. típusú rostok, és pontosan ez figyelhető meg, de az egyes rosttípusokon belül az elhízott és II. típusú cukorbetegségben szenvedő egyéneknél több az I. típusú és a II. IIb. A mitokondriális aktivitással kapcsolatban definíció szerint az I. típusú szálak várhatóan magas szintű aktivitással rendelkeznek a II. Típushoz képest, és pontosan ez figyelhető meg, de az elhízás és a II. Típusú cukorbetegségben szenvedő egyéneknél csökkent a mitokondriális aktivitás az egyes típusokon belül. rostból (6. ábra).

Ez a mitokondriális aktivitás részletesebb elemzéséhez vezetett, hogy lássa, van-e különbség az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség között.A 7. ábra a vázizom myofibrillusai közötti mitokondrion elektronmikroszkópos nézetét mutatja, egy kis csepp zsírral együtt., amely fontos üzemanyag; Ez a morfológia meglehetősen különbözik a jobb oldali 2-es típusú cukorbetegségű izomrosttól, amelyben a mitokondrium kisebb és a zsír nagyobb.

A kisebb mitokondriális méret korrelál az inzulinrezisztencia súlyosságával. A 8. ábra grafikonja bemutatja az inzulin képességét a test anyagcseréjének stimulálására; Mint látható, a magas inzulinérzékenységű egyének általában nagyobb mitokondriumokkal rendelkeznek, mint az inzulinrezisztenciával rendelkezők.

Ugyanígy, amikor a vázizomból izolált mitokondriumokban meghatározzuk a NADH-oxidáz aktivitását, megfigyelhető, hogy a kisebb mitokondriális méret ennek az enzimnek az alacsonyabb aktivitásával jár. Ismert, hogy ez az elektrontranszport-lánc aktivitásának tükröződése, amely jelentősen csökken az elhízásban, még akkor is, ha 2-es típusú cukorbetegséget adunk hozzá (lásd 9. ábra). Ez a fokú csökkenés nem az, amit általában a mitokondriumok örökletes betegségei mutatnak, amelyeknél a hibák sokkal markánsabbak, vagyis ezek nem a mitokondriális betegségre jellemző fő autoszomális recesszív vagy domináns örökletes hibák; de ezek a 20-30% -os diszfunkciók az izomot idővel a zsír felhalmozódásának teszik ki.

Az elmúlt években megpróbáltuk tanulmányozni az inzulinrezisztenciát a sejtbiológia szempontjából, megérteni a károsodás természetét mitokondriális szinten. Az egyik lehetőség az, hogy csökken a mitokondriumok száma, amelyet a mitokondriális DNS tartalmának mérésével lehet meghatározni az izomban lévő nukleáris DNS tartalmához viszonyítva. Ez a mutató jelentősen csökkentnek tűnik, 30% körüli . A mitokondriumok funkcionális aktivitásának elemzésénél azonban nagyobb csökkenés figyelhető meg, mint ami a mitokondriális DNS tartalmának csökkenésének felel meg; ezért a mitokondriumok számának csökkenése mellett mitokondriális diszfunkció is fennállna (Ritov et al., Cukorbetegség 2005).

Egy másik megközelítés a genetikai sorrend elemzésének elvégzése (DNS mikro-sugarak). Az elmúlt években számos fontos publikáció jelent meg a vázizomzat genetikai expressziójának mintázata közötti összefüggésről a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedőknél és azoknál, akiknél fennáll a veszélye a betegség kialakulásának. Az ezen elemzések során felmerült egyik érdekes megállapítás az, hogy a legkonzisztensebb mintázat összhangban áll az oxidatív foszforilációs gének expressziójának változásával, amely megerősíti azt az elgondolást, hogy az inzulinrezisztencia összefügg az energia-egyensúlyhiánnyal (Vamsi K Mootha et al. Természetgenetika, június 2003). Ebben az esetben néhány finom rendellenesség fordul elő az izomban, amelyek hosszú ideig tartó szövetbetegségnek való kitettség után inzulinrezisztenciát eredményeznek.

A beavatkozások hatása

Természetesen az orvos feladata nemcsak a jó diagnózis felállítása és a kórélettan megértése, hanem a beavatkozás és a hatékony kezelések kidolgozása is. Ebben az összefüggésben csoportunk további vizsgálatokat végzett a testsúlycsökkenés, fizikai aktivitás nélküli, valamint a fogyással és fizikai aktivitással kombinált hatások meghatározására, hasonló programmal, mint amelyet az Egyesült Államokban a Diabetes Megelőzési Program használt. Állapota és mérsékelt intenzitású testmozgásból áll, és a kezdeti súly 5-10% -ának megfelelő súlycsökkenést ér el. Ezenkívül egy harmadik csoportot is elemeztek, amely csak a testmozgással avatkozott be.

Ezt a legújabb vizsgálatot a Goodpaster időseknél végezte, és nagyon jó hatással volt a vázizomzatra, mivel a mitokondriális DNS tartalma 60% -kal nőtt, csakúgy, mint az elektrontranszportlánc és a kardiolipin aktivitása. Nem szabad megfeledkezni arról, hogy a kardiolipin a belső mitokondriális membrán egyedülálló foszfolipidje, oly módon, hogy tartalma tükrözi a belső mitokondriális membrán mennyiségét, amely az elektrontranszport-láncot és az energiát előállító komponenseket tartalmazza; ez egy jó módszer az izombiopsziás mintában lévő mitokondriumok számának meghatározására. Ebben a tanulmányban az egyének fokozták a zsír oxidációját edzés közben, és mitokondriális proliferációt mutattak ki, amely válasz valószínűleg fontos a fogyás szempontjából, és még fontosabb a fogyás fenntartása szempontjából.

Önmagában a fogyás mellett, fizikai aktivitás nélkül, a test teljes anyagcseréje szempontjából számos érdekes dolog történik, de a zsír oxidációs képességét tekintve a hatás nem olyan nagy. Csökkenti az intramyocelluláris lipidtartalmat, a teljes fogyás részeként, mert javítja a glükóz anyagcserét és az inzulinra adott reakciót; de a mitokondriumok számában vagy a zsír oxidációs képességében nincs változás (11. ábra). Ez azt jelenti, hogy hacsak ezek az egyének nem tudják fenntartani a korlátozott kalóriabevitelt, nagy valószínűséggel raktározzák vissza a zsírt az izomban; vagyis jelentős a kockázata annak, hogy visszaszerezze a lefogyott súlyt. Mint már említettük, az inzulinra reagálva javítják a glükóz oxidációját, vagyis javítják a glükóz toleranciát és a hiperglikémiát.

Egy másik csoportban ugyanazt a típusú beavatkozást hajtották végre, de ezúttal arra kérték az egyéneket, hogy fél és egy óra között mérsékelt sebességgel járjanak, a fogyás megkísérlése mellett. Ez a beavatkozás sikeres volt, mivel az alanyok 15% -kal növelték aerobikapacitásukat, súlyuk 7% -kal csökkent a kezdeti súlyhoz képest és 40% -kal növelték az inzulinérzékenységüket, ami igazán figyelemre méltó adat, mivel nincs olyan gyógyszer, amely ilyen erőteljes hatással van az inzulinrezisztenciára. A lényeg az, hogy az inzulinra reagálva a CR növekedését és az éhezésre adott válasz csökkenését figyelték meg, ami azt jelenti, hogy az éhomi állapotban javította a zsírégetés képességét. Ez a 12. ábrán látható, ahol az inzulinérzékenység és az anyagcsere-rugalmasság változókat ábrázoljuk a CR tartományban az éhezéstől az inzulinstimulációig, és megfigyelhető, hogy ez a két változó szorosan összefügg. Amint az anyagcsere rugalmassága helyreáll, ez együtt jár az inzulinérzékenység visszatérésével.

Ezt követően megkísérelték meghatározni, hogy melyek az inzulinérzékenység javulásának legjobb előrejelzői: a zsigeri zsírosság, a zsírtömeg általános csökkenése vagy a maximális oxigénfogyasztás (aerob kapacitás) változása; és mindezek a paraméterek összefüggésben voltak az inzulinérzékenység változásával, de a legerősebb tényező a kiinduláskor megnövekedett zsíroxidáció volt, megerősítve azt a tényt, hogy a fizikai aktivitás rendkívül fontos az elhízás kezelésében, mivel ez növeli az zsír oxidációja. A 13. ábra azt mutatja, hogy a mitokondriumok méretének növekedése közepes intenzitású fizikai aktivitás után korrelál az inzulinérzékenység javulásával.

A mitokondrium funkcionális kapacitását tekintve várható volt, hogy a mitokondriális DNS növekedni fog a beavatkozás hatására, de ez nem történt meg; Ennek valószínűleg az az oka, hogy a mitokondriális kontrollt nem kizárólag a mitokondriális DNS hajtja végre, mivel a mitokondriális DNS-ből származó messenger RNS általában tízszer nagyobb mennyiségben létezik, mint az oxidációt kódoló sejtmagokban levő messenger RNS. Más szavakkal, a mitokondriumok az izomsejt belsejében élnek, megtelepítik azt a sejtet, de felettük az irányítást a mag gyakorolja. Ezzel szemben a citrát-szintetáz, a Krebs-ciklusban részt vevő mátrixenzim aktivitása jelentősen megnőtt, és nagy mértékben megnőtt a kardiolipin tartalma, valamint az elektronok szállító láncának enzimjei, a NADH-oxidáz és az SDh aktivitása. Elmondható, hogy a mitokondrium mindezeket az adaptációkat bemutatta a zsírok oxidációjának javítása érdekében.

Nagyon érdekes kutatási terület ezen lipidcseppek biológiájának vizsgálata. A Tudomány 2006-tól hangsúlyozták, hogy a lipidcseppek, amelyeket korábban csak bizonyos területeken csak zsírgyülemnek tekintettek, valószínűleg a test legaktívabb endokrin organellái, mivel úgy tűnik, hogy részt vesznek a koleszterin szintézisében és számos egyéb folyamatok. Lehetséges, hogy ezek a sejtek belsejében található apró zsírcseppek nagyon sok információt és specifikus szabályozási helyeket tartalmaznak; és hogy ennek tisztázása után új beavatkozási célokat találnak. Ebben az összefüggésben fontos lehet tudni, hogy a betegség típusa nemcsak az izomban lévő zsír mennyiségét változtatja meg, hanem a zsírcseppek méretét is, amely cukorbetegség és elhízás esetén valamivel nagyobb, a karcsúhoz képest egyének.

Végül nagyon érdekes elemezni a mitrochondriumok eloszlását az izomban és annak kapcsolatát az inzulinrezisztenciával, a fokozott glükóztranszport szempontjából, válaszul az e hormon által adott jelre, amely meghatározza az izom kapacitását. meghatározza az inzulinérzékenységet. Nos, a mitokondriumok részt vehetnek az inzulinrezisztenciában az izomban lévő zsír felhalmozódásán keresztül, amely felhalmozódás zavarhatja az inzulin jelet.

Másrészt, amikor a glükóz szabad glükózként kerül a sejtbe, el kell kapni, hogy glükóz-6-foszfáttá alakuljon át; különben szabadon hagyhatja a cellát ugyanazon az ajtón keresztül, amelyen belépett. A porokin csatornában közvetlenül a mitokondriumhoz kötött hexokináz nagyon fontos a mitokondrium bioenergetikájában, mert fenntartja ezt az állapotot oxidatív foszforilációtól mentesen, hatékonyan a páros mitokondriumok között. Ez a hexokináz jellemzően csökken a cukorbetegek vázizmában; Ismételten, ha hiány van mitokondriumokból a sejtfelszín közelében, ahol a glükóztranszport zajlik, ez szintén gátolhatja a glükózfelvételt. Ebben a hipotézisben laboratóriumunkban dolgozunk az elmúlt évben.