A felfedezés folyamata (II)

A bevezetőtől a PIHKAL-ig. Folyamatosan kínálunk érdekes részleteket. Most Shulgin beszél azokról az eljárásokról, amelyeket felfedezéseinek elérése érdekében követett.

Mielőtt részletesen foglalkoznék ezzel a régimódi módszerrel az új gyógyszer korának felfedezéséhez, hadd magyarázzam el, mi a véleményem az állatkísérletekről, és miért nem támaszkodom már erre a kutatásom során.

felfedezés

Állatokat használtam, amikor a Dolénál dolgoztam a lehetséges toxicitás szűrésére. Nyilvánvaló, hogy azoknak a gyógyszereknek, amelyek klinikai alkalmazhatóságot ígérnek, át kell menniük az IND (új gyógyszerek vizsgálata) által engedélyezett eljárásokon és klinikai vizsgálatokon, mielőtt nagyszabású humán vizsgálatokat végeznének. De két évtizede nem öltem meg az egereket kísérletekben, és nem látom elő, hogy ezt újra meg kellene tennie. A következő okok vannak arra, hogy ellenálltam az állatok kísérleti felhasználásának.

Abban az időben, amikor rutinszerűen teszteltem bármely új, potenciálisan pszichoaktív gyógyszert egerekben az LD-50 (az állatok 50% -ának elpusztulásakor alkalmazott dózisszint) megállapítása érdekében, két általános fogalom nyilvánvalóvá vált számomra. Úgy tűnt, hogy a teszten átesett összes állat csoportosult a zónában, amely testtömeg-kilogrammonként 50 és 150 milligramm. 25 grammos egér esetében ez körülbelül 5 milligramm lenne. Másodszor, ez a szám nem engedi megjósolni a gyógyszer emberben előforduló mechanizmusának hatékonyságát vagy tulajdonságait. A tudományos szakirodalomban azonban számos vegyületet pszichedelikusként "állapítottak meg", hatásuk miatt, kizárólag állatkísérletek alapján, emberi értékelés nélkül. Teljesen hiszek abban, hogy az olyan vegyületek tesztelése, mint a fészeképítés egerekben, vagy a feltételes válasz megváltoztatása, a párzás, az útvesztőből való kilépéshez szükséges idő, vagy motoros aktivitásuk, nem számít a vegyület pszichedelikus potenciáljának meghatározásában.

Az állatkísérleteknek van egy formája, amely bizonyosan megérdemli, ez a kardiovaszkuláris monitorozás és esetleges kóros vizsgálat egy olyan kísérleti állatnál, amelynek egyre nagyobb dózisban adták a vizsgált vegyületet. Az az állat, akit általában használtam, a kutya volt. Ez a kutatási forma minden bizonnyal hasznos a kontrollálandó toxikus hatások jellegének meghatározásában, de a pszichoaktív gyógyszer emberben gyakorolt ​​szubjektív hatásainak meghatározása szempontjából továbbra sem érték.

A szokásos kiindulási pontom egy új gyógyszerrel tíz és ötvenszer kisebb, mint a legközelebbi analóg ismert aktív szintje. Ha kétségeim vannak, még tízszer csökkentem. Néhány olyan vegyülettel, amely szorosan kapcsolódik a korábban kutatott alacsony hatékonyságú gyógyszerekhez, ez milligramm szinten kezdődött. De vannak más vegyületek - egy teljesen új és fel nem fedezett osztályban -, amelyeknek még a mikrogramm alatti szinteken is el kell kezdenie a tesztelést.

Nincs teljesen biztonságos eljárás. A különböző gondolkodásmódok különböző előrejelzésekhez vezethetnek az emberben valószínűleg inaktív dózisszintről. Egy körültekintő nyomozó a kiskorúval kezdi a feltárást. A kérdés azonban mindig a levegőben van: "Igen, de mi történne, ha ...?" A tapasztalatok UTÁN azt indokolhatjuk, hogy - a vegyész szakzsargonjában - az etilcsoport a lipofilitás következtében a metilcsoport fölé növelte a hatékonyságot, vagy a hatástalan enzimatikus demetilezés miatt csökkentette. Ezért a döntéseimnek az intuíció és az esélyekkel való játék keverékének kell lennie.

Nagyon kevés olyan gyógyszer létezik, amely egyetlen szénatomon alapuló strukturális változtatás révén (ezt "homologizációnak hívjuk") megváltoztatja farmakológiai hatékonyságát egy teljes nagyságrenddel. Nagyon kevés olyan vegyület van, amely orálisan aktív, jóval 50 mikrogramm alatti szinteken. Azt tapasztaltam, hogy az a nagyon kevés gyógyszer, amely aktív az emberi központi idegrendszerben, és amely aktív dózisban veszélyesnek bizonyul a nyomozóra, általában adott néhány küszöbérték előtti figyelmeztetést. Ha egészséges, életben lévő nyomozó akar maradni, akkor tisztában kell lennie ezekkel a figyelmeztető jelekkel, és abba kell hagynia minden olyan gyógyszer további vizsgálatát, amely ezen jelek közül egyet vagy többet mutat. Általában kevésbé keresem a veszély jeleit, mint azokat a jeleket, amelyek szerint az új gyógyszer olyan hatásokkal járhat, amelyek egyszerűen nem hasznosak vagy érdekesek számomra.

Például: ha új anyagot próbálok ki alacsony dózisban, és a hyperreflexia jeleit észlelem, akkor a normális ingerek iránti túlzott érzékenység - amely felgyorsul, mint mondják köznyelven - figyelmeztetés lehet, hogy ez a gyógyszer nagyobb dózisok esetén rohamokat okozhat. A görcsrohamokat állatkísérletekben használják, és jogos szerepük van az orvostudományban, de a csésze teám valójában nem okoz rohamot. Az álmok világába való becsúszási hajlam figyelmeztető jel lehet; A napközbeni álmodozás normális viselkedés, amikor fáradt vagy unatkozom, de nem akkor, amikor éppen egy kis adag új gyógyszert vettem be, és ébernek találtam magam, és vártam az aktivitás jeleit. Vagy talán azon kapom magam, hogy rövid álom rohamokba esek, a mikropattanásokba. Ezen jelek bármelyike ​​arra gyanakodhat, hogy az anyag nyugtató-altató vagy kábítószer lehet. Az ilyen típusú gyógyszereknek természetesen megvan a helyük az orvostudományban, de - megint - nem ezeket keresem.

Miután megállapítást nyert, hogy a kiválasztott kezdő dózisnak nincs semmiféle hatása, minden második nap megemelem az adagot, körülbelül kétszeres lépésekben alacsony szinteken, és talán 1,5-szer magasabb szinteken.

Nem szabad megfeledkeznünk arról, hogy ha egy gyógyszert túl gyakran tapasztalnak, akkor tolerancia alakulhat ki iránta, még akkor is, ha nincs észlelt aktivitás vele szemben, így úgy tűnik, hogy az adagok növelése nem kínál tevékenységet, és valójában tévedünk. Az érzékenység e lehetséges elvesztésének minimalizálása érdekében egyetlen gyógyszert sem ismételnek napokig egymás után. Emellett adok magamnak egy hetet, hogy hébe-hóba teljesen gyógyszermentes legyek. Ez különösen akkor fontos, ha különböző, hasonló szerkezeti tulajdonságokkal rendelkező gyógyszereket tesztelnek ugyanabban az időszakban.