Ez a teljes szöveg a Chilei Egyetem Preventív Onkológiai Központja által szervezett Onkológiai Alapvető Elméleti Tanfolyam és Szemináriumok előadásának szerkesztett és átdolgozott átirata. 2005. április 6. és augusztus 10. között rendező.

policisztás

Bevezetés

Az emberi méh, különösen az endometrium rekesz, azon szövetek egyike, amelyek működését főleg petefészek eredetű keringő szteroidok szabályozzák. Valójában a petefészek follikuláris fázisában (vagy az endometrium proliferációs fázisában) a fejlődő tüszők által termelt ösztradiol (E2) indukálja a sejtek proliferációját az endometriumban, ovuláció után pedig a corpus luteum által termelt progeszteron (P4) (luteális fázis), elősegíti az endometrium sejtek differenciálódását (szekréciós fázis) (1. ábra).

1.ábra. Emberi petefészek- és menstruációs ciklus

Ezért egyes hormonok és fehérjék vérkoncentrációjának rendellenességeivel járó endokrin-metabolikus helyzetekben, mint például a policisztás petefészek-szindróma (PCOS) esetében, az endometriumban bekövetkező folyamatok és a sejtek reakciója a megváltozott biológiai ingerekre, ez érintett lehet.

A policisztás petefészek-szindróma általános jellemzői

A PCOS az egyik olyan betegség, amely leggyakrabban a meddőséghez és a visszatérő abortuszhoz kapcsolódik. Ez a fogamzóképes korú nők körében elterjedt rendellenesség, a nők ezen csoportjának 5-10% -át érinti (1 Funkcionális hiperandrogenizmus jellemzi a menstruációs rendellenességek és az inzulinrezisztenciával járó hiperinsulinémia mellett a PCOS-ban szenvedő betegek 50-60% -ában (2). Ezenkívül nemcsak a szérum androgénszint, hanem az ösztrogénszint is megtalálható a PCOS-ban szenvedő betegeknél, míg a P4-szint csökken (3). Az inzulin hiperszekréciója, a P450cl7 enzim (amely a petefészek tüsző thecalis sejtjeiben az androgénszintézisért felelős) túlzott expressziójával együtt fokozza az intraovarianus androgéneket, és a follikuláris fejlődés leáll. Következésképpen kis subcorticalis follikuláris ciszták halmozódnak fel, és nő a petefészek mennyisége, ami ennek a szindrómának a jellegzetes ultrahangképét adja (2. ábra).

2. ábra. A PCOS-ban szenvedő beteg petefészek ultrahangja

Annak ellenére, hogy a PCOS-t több mint 60 évvel ezelőtt azonosították (4), a jelenlegi ismeretek szindrómaként mutatják be, amely fenotípusok nagy heterogenitásával és több rendellenességgel jár; ezért etiopatogenezise még nem alakult ki, és genetikai és környezeti tényezők kombinációját tartalmazhatja. Ezenkívül ez a szindróma a nők számára jelentős egészségügyi problémát jelent, és ennek következményei meghaladják az endokrin és reproduktív rendellenességeket, és olyan betegségekhez kapcsolódnak, mint a 2-es típusú cukorbetegség, a magas vérnyomás, a mellékvese működésének megváltozása és a szív- és érrendszeri betegségek (2, 3).

Korábbi tanulmányok arról számoltak be, hogy a PCOS-ban szenvedő nők méhnyálkahártyája másként viselkedik, mint a normál nők méhnyálkahártyáján, amit a visszatérő abortuszok jelentős növekedése (1%) bizonyít a normál népességhez képest (0,34%) (5, 6). Ezenkívül a PCOS-ban rejlő endokrin-metabolikus állapot nagyobb valószínűséggel társul az endometrium hiperplázia kialakulásához (35,7%), amint azt azok a tanulmányok is mutatják, amelyek összefüggést hoznak létre a PCOS-ban szenvedő nullparous nők és az endometrium hyperplasia között (7, 8). ebből 60, 15, illetve 25% -ot egyszerű, komplex hiperpláziának, illetve citológiai atipiával rendelkező hiperpláziának minősítettek (8). Másrészt beszámoltak arról, hogy a PCOS-állapot magasabb relatív kockázatot jelent (3,1) az endometrium rák kialakulásában (9., 10., 11.) (3. ábra). A PCOS multifaktoriális jellege és heterogenitása megnehezíti a PCOS-hoz kapcsolódó tényezők megismerését, amelyek növelik a hiperplázia és az endometrium rák kialakulásának kockázatát, de magukban foglalják az elhízást, az ösztrogén hatást, amelyet nem kompenzál a P4, a nulliparitást, a magas vérnyomást, a 2-es típusú cukorbetegséget és menstruációs rendellenességek, amelyek mind a PCOS-hoz kapcsolódnak (12).

3. ábra. A PCOS a petefészek megnövekedett androgéntermelésével jár, ami menstruációs rendellenességekhez és P4-hiányhoz vezet. Másrészt a megnövekedett zsírosodás növeli az aromatáz aktivitást, ami a biohasznosítható ösztrogének fokozott szintjévé válik. Az ösztrogének és a P4 mellett a PCOS-ban szenvedő nők nagy százalékára jellemző magas inzulinszint is elősegíti az endometrium rák kialakulását, csökkentve a szteroid hormonkötő globulin (SHBG) vérszintjét, növelve a diffúz diffúz diffúz ösztrogének szintjét. a méhnyálkahártya szövetébe (az ábrát a Természet vélemények 4: 579-590, 2004).

Endometrium szteroid receptorok

A szövetekben, köztük az endometriumban található szteroidhatásokat köztük specifikus receptorok közvetítik, amelyek számos gén fontos transzkripciós tényezői, nevezetesen azok, amelyek a sejtproliferációval és a sejtciklus-szabályozással kapcsolatosak. A receptor expresszióját a keringő szteroidok erősen ellenőrzik, így ezek megváltozott plazmakoncentrációja az endometrium receptor expressziójának diszregulációjához vezethet, negatív következményekkel járva az implantációra és/vagy az endometrium sejtjeinek életképességére és differenciálódására. Másrészt az utóbbi években megállapítást nyert, hogy az ösztrogén receptorok által közvetített transzkripció stimulálható ligandum-független mechanizmusokkal, amelyek második messenger útvonalakat, például MAPK-t tartalmaznak, amelyek stimulálják a receptor szerin-maradékaiban a foszforilációt, amely szövet lehet -specifikus (13).

Az endometrium ösztrogén receptorai. Fiziológiai körülmények között az ösztrogének hatása a méhnyálkahártya szövetére a receptorok különböző izoformáival érhető el. Kimutatták, hogy az ösztrogének (főleg az E2) két receptor izoformán, az alfán és a bétán keresztül fejtik ki hatásukat, amelyeket két különböző gén kódol, amelyek a 6. és 14. kromoszómán találhatók. Mindkét receptor expresszióját fokozza a keringő ösztrogén hatása a normális menstruációs ciklus proliferációs szakaszában. Az alfa izoform azonban előnyösen normál emberi endometriumban, a PCOS betegek endometriumában és endometrium rákban expresszálódik (14, 15, 16). Ezen izoformák mindegyikének túlsúlya szövetfüggő, és bizonyos esetekben ellentétes hatást írtak le a receptor altípusok között, mivel azok ligandumukhoz kötődtek. Továbbá, figyelembe véve mindkét izoformának azon képességét, hogy nemcsak homodinamikát, hanem heterodomereket is alkossanak, az alfa/béta arány különbségeinek mind normál, mind kóros körülmények között fontos funkcionális következményei lehetnek.

A társszabályozók és azok hatása az emberi endometriumra. A receptor izoformák mellett a szteroidok hatásának specifitását a ko-szabályozóknak nevezett fehérjék szabályozzák, amelyek többek között a p160 fehérjecsaládba tartoznak, és a szteroid receptor által közvetített ko-aktivátorok vagy együttes represszorok lehetnek. géntranszkripció (30, 31, 32). Valószínű, hogy a ko-aktivátorok vagy társ-represszorok túlzott mértékű expressziója egy bizonyos szövetben a szövet szteroidok hatására gyakorolt ​​érzékenységének növekedéséhez vagy csökkenéséhez vezet; ezért fontos figyelembe venni a társszabályozók közötti relatív koncentrációt. A ko-aktiváló hatást a transzkripciós komplex előzetes megindításának stabilizálása vagy ezen ko-aktivátorok hiszton-acetil-transzferázok toborzásának képessége hozza létre, amelyek a DNS-ben lévő elektrosztatikus kötések destabilizáló hatása miatt növelhetik a a transzkripciós faktorok hozzáférése a promóterhez, előnyben részesítve a transzkripciót (33). Másrészt a társ-represszorok deacetilázokat toboroznak, amelyek a kromatint kompaktabb szerkezet kialakítására késztetik, amely elnyomja a transzkripciót (33).

Az endometrium homeosztázisa és annak diszregulációja

Mivel az endometrium a nemi szteroidok irányítása alatt áll, homeosztázisát hormonok szabályozzák a menstruációs ciklus alatt, és ezért átalakulási folyamatoknak van kitéve, a menstruáció, az endometrium sejtjeinek proliferációja és differenciálódása révén. E folyamatok során sajátos egyensúly van az apoptózis és a szaporodás között, mind a hámban, mind a sztrómában (37, 38), és ennek az egyensúlynak a változásai fiziológiásak lehetnek, mint a menstruációs ciklus során, de az ösztrogének hatása nem. A P4 által szabályozott, a PCOS-ban szenvedő nőkre jellemző, ez hiperpláziához és endometrium rákhoz vezethet (39, 40). Az endometrium karcinogenezisének azonban vannak más útjai is (41, 42).

A fenti előzmények alapján egyértelmű, hogy a szteroidok, különösen az ösztrogének, döntő szerepet játszanak az endometrium sejtek életképességének szabályozásában. Az inzulinról szintén ismert, hogy mitogén hatású, ezért szabályozza a sejtek proliferációját a különböző szövetekben. Ebben az összefüggésben fontos kiemelni, hogy a Ki-67 nukleáris antigén vizsgálata során, amely a sejtproliferáció markere, apoptózis hiányában a PCOS-ban szenvedő betegek endometriumában proliferáció növekedését figyelték meg (43). ). ezért ésszerűnek tűnik azt feltételezni, hogy a PCOS-ban szenvedő betegeknél az endometrium homeosztázisának rendellenessége van.

A közelmúltban a PCOS és az endometrium rák közötti összefüggés átértékelésére tettek javaslatot Hardiman és munkatársai (44) által végzett tanulmány miatt, amelyben megállapítást nyert, hogy nincsenek szilárd epidemiológiai vizsgálatok, amelyek ezt az összefüggést jelzik, főleg ennek köszönhető, hogy évtizedek óta a világ különböző csoportjai különböző kritériumokat alkalmaztak a PCOS diagnosztizálásához. Egy közelmúltbeli közlemény azonban rámutat, hogy a menstruációs rendellenességek (oligo vagy amenorrhoea), az elhízás, a hiperinsulinémia és az alacsony SHBG-koncentráció mind a PCOS-szal, mind az endometrium rákkal együtt jár (45), ezért ezek a betegek amellett, hogy endokrin-metabolikus rendellenességekben és reproduktív szervekben szenvednek nagyobb valószínűséggel alakul ki hiperplázia és/vagy endometrium rák. Ennek fényében további kutatásokat kell végezni annak érdekében, hogy megértsük azokat a mechanizmusokat, amelyek szabályozzák a sejtek növekedését és osztódását a PCOS-ban szenvedő nők endometriumában, mivel egyelőre nincsenek erre vonatkozó tanulmányok.

Az apoptózis szabályozói normál és patológiás emberi endometriumban. A proto-onkogén Bcl-2 olyan fehérjét kódol, amely fiziológiai körülmények között ellenőrzi a mitokondrium (46) és az endoplazmatikus retina (47) permeabilitását, és gátolja az apoptózist, blokkolva a citokróm C felszabadulását (48, 49, 50). Ez a fehérje ciklikus variációkat mutat a normális méhnyálkahártyában, ami utal a hormonális szinttel való kapcsolatra (51), és a túlexpressziója neoplasztikus transzformációval járna együtt (52, 53). Leírták, hogy a Bcl-2 expressziója változik a sejttranszformáció során különféle emberi daganatokban (54), és hogy pre-malignus elváltozásokban tartósan fennmarad, és csökken, amikor a rosszindulatú daganatra való változás bekövetkezik. Továbbá feltételezték, hogy az E2 a receptorával együtt szabályozza a Bcl-2 endometrium expresszióját (55), amely összefüggésben van e fehérje fokozott expressziójával a PCOS-ban szenvedő nők endometriumában, összehasonlítva a normál endometriummal ( 43).

Másrészt Bax tumorszuppresszor génként funkcionál, és egy olyan proteint kódol, amely pro-apoptotikus hatást fejt ki (49, 47, 48), a mitokondriális citokróm C felszabadulásával, amely aktiválja a kaszpázokat, az apoptotikus folyamat effektor enzimeit. (47) Nemrégiben azt tapasztalták, hogy a Bax-fehérje expressziója jelentősen csökken a PCOS-betegek endometriumában, a Bcl-2 expressziójához képest (43). Másrészt a Baxról kimutatták, hogy endometrium hiperpláziában expresszálódik, míg az endometrium carcinomák 20,7% -ában hiányzik; ez az expresszióvesztés a Bax gén mutációjához kapcsolódik (56).

Sejtciklus-szabályozó molekulák normális és patológiás emberi endometriumban. Széles körben ismert, hogy a normális sejtproliferációt a ciklinek, a ciklin-függő kinázok (CDK-k), a ciklin-függő kináz-gátlók (CKI), valamint a proto-onkogének és a tumorszuppresszor gének termékei kölcsönhatása szabályozza (57, 58, 59, 60). Ezenkívül számos olyan mechanizmust javasoltak, amelyek segítségével az E2 normális körülmények között szabályozza a sejtciklusban és a sejtproliferációban részt vevő fehérjéket; Ezek közül javaslatot tettek: a ciklin D1 expressziójának indukálása; a p21 és p27 CKI-k szubcelluláris eloszlásának szabályozása; a ciklin D1 kötődése az ösztrogén receptorhoz, növeli annak transzkripciós aktivitását és az ösztrogén receptor foszforilációját a Cdk2 aktivitásával (61).

Állatkísérletekben kimutatták, hogy az E2 csökkenti a sejtek G1 fázisban lévő idejét és elősegíti a méh hámsejtjeinek G1/S átmenetét in vivo (62). Másrészt a sejtciklusra gyakorolt ​​hormonális hatásokat a növekedési faktorok lokálisan is modulálják mind a normális endometriumban, mind az endometrium rákban (63). Másrészt az irodalomról szóló beszámolók azt mutatják, hogy a ciklinek az endometrium változását mutatják a hyperplasia és az endometrium rák esetében a normálissal összehasonlítva; így a ciklin A pozitív korrelációban áll a Ki67 expressziójával (64). Nincs azonban olyan kórelőzmény, amely jelezné, hogy mi történik a ciklinekkel a PCOS-ban szenvedő betegek endometriumában.

Ismeretes, hogy a G1 fázisban a ciklinek komplexeket képeznek a CDK-kkal, a retinoblasztóma fehérjéhez (Rb) kötődve foszforilezéssel inaktiválják, és ez az E2F fehérje felszabadulásához és a sejtciklus S fázisához való progresszióhoz vezet (65) Az Rb fehérje normálisan expresszálódik az endometriumban proliferációs fázisban és az endometriumban hyperplasiaval, fokozatosan csökkentve expresszióját az endometrium rák felé (66). Azt azonban még nem vizsgálták, hogy van-e összefüggés e fehérje expressziója és a szteroid receptorok, vagy az ösztrogének intracelluláris koncentrációja között. Másrészt a ciklin/CDK komplexek Rb foszforilezésére való képességét gátolják a CKI inhibitorok, amelyek elnyomják a ciklin/CDK komplexek kináz aktivitását, ami sejtciklus leállításához vezet (59, 67). Érdekes módon a CKI p27 nukleáris expressziójának csökkenését figyelték meg a PCOS-betegek endometriumában, a normális endometriumhoz képest, ami a CDK-2 nukleáris expressziójának növekedésével jár együtt ezeknél a betegeknél (43).

A sejtproliferáció szabályozó tulajdonságait leírták olyan tumorokat elnyomó fehérjékben is, mint a PTEN (A foszfatáz és a tenzin homológja törlődött a tízes kromoszómáról) (69), amely kiemelkedik a sejtproliferációval és a sejtek közötti adhézióval kapcsolatos szabályozó tevékenységével. A leírt hatások között szerepel: a ciklin D1 szintjének csökkentése; növeli a p27 inhibitoréit (70); és aktiválja a pro-apoptotikus molekulákat Akt-függő és független utakon keresztül (71). A PTEN fehérje tirozin-foszfatáz doménnel rendelkezik, és hasonló jellemzőkkel rendelkezik a tenzinnel, az aktinszálakkal rokon peptiddel, és részt vesz az intercelluláris adhéziós mechanizmusokban. Foszfatáz funkciója miatt képes ellensúlyozni a kinázok hatását és szabályozni a sejtek proliferációját; és a tenzinnel való homológiája miatt hídként szolgálhat a citoszkeleton és a membránfehérjék között, mint például az integrinek vagy a növekedési faktorok vagy az inzulin receptorai. A fontos az, hogy ez az interakció segíti a sejtet a szövet extracelluláris mátrixának felismerésében, amelyhez tartozik.

A PTEN gén mutációit (33,3%) kimutatták az endometrium hiperpláziáiban, ugyanúgy, mint az endometrium rákban (45,8%), és úgy gondolják, hogy a Ras mutációkhoz hasonlóan a PTEN mutációk is az endometrium carcinogenezisének korai eseményei lehetnek (72, 73), 74). A PTEN mutációi az Akt fehérje foszforilezéséhez vezetnek, amely ilyen körülmények között fontos anti-apoptotikus hatást fejt ki. Így a foszforilezett Akt fehérje növekedését figyelték meg a PCOS-ban szenvedő betegek endometriumában, hiperpláziával és anélkül is, ami egybeesik az apoptózis hiányával és a p27 expressziójának csökkenésével e betegek endometriumában (43).

Következtetések

Kétségtelen, hogy a szteroidok metabolizmusa az emberi endometrium szintjén releváns e szövet normális működésének elérése érdekében, mind a reproduktív folyamat szintjén, mind a sejtek proliferációja, apoptózisa és differenciálódása szempontjából, így az endometriumok hormonális mikrokörnyezetnek kitéve a PCOS-ban előforduló rendellenességek nem teljesítik megfelelően a szaporodási funkciót, mivel megakadályozzák az embrió beültetését, vagy a proliferáció és az apoptózis közötti koordinációhiányt tapasztalnak, ami egy másik tényező, amely a nem megfelelő vagy patológiás növekedéshez vezethet méhnyálkahártya a szindrómában szenvedő nőknél.

A PCOS-ban rejlő endokrin-metabolikus állapot kiváló példa a szteroidok abnormális hatására a sejtciklus-szabályozókra. Emiatt további kutatásokra van szükség a hyperplasia és az endometrium rák korai markereinek azonosításához, valamint a terápiás célpontok lokalizálásához ezeknél a betegeknél. A fentiek különös jelentőséget kapnak, ha figyelembe veszik, hogy reproduktív korú nőkről van szó, akik az endokrin-anyagcsere és a reproduktív rendellenességek mellett az endometrium rák kialakulásának kockázatát is veszélyeztetik.