Tekintse meg az e médiumban megjelent cikkeket és tartalmakat, valamint a tudományos folyóiratok e-összefoglalóit a megjelenés idején
Figyelmeztetéseknek és híreknek köszönhetően mindig tájékozott maradjon
Hozzáférhet exkluzív promóciókhoz az előfizetéseken, az indításokon és az akkreditált tanfolyamokon
Folyamatos publikáció Endocrinology, Diabetes and Nutrition címen. Több információ
Indexelve:
Index Medicus/MEDLINE, Excerpta Medica/EMBASE, SCOPUS, Science Citation Index Expanded, Journal Citation Reports/Science Edition, IBECS
Kövess minket:
Az impakt faktor az előző két évben a kiadványban megjelent művek átlagosan egy évben kapott idézetek számát méri.
Az SJR egy tekintélyes mutató, amely azon az elképzelésen alapul, hogy az összes idézet nem egyenlő. Az SJR a Google oldalrangjához hasonló algoritmust használ; a publikáció hatásának mennyiségi és minőségi mértéke.
A SNIP lehetővé teszi a különböző tantárgyakból származó folyóiratok hatásának összehasonlítását, korrigálva az idézés valószínűségében a különböző tantárgyak folyóiratai között fennálló különbségeket.
- Hivatalos szervek számára
- Az ipar számára
- A tudományos közösség számára
- A klinikusoknak
- Összeférhetetlenség
- Hivatalos szervek számára
- Az ipar számára
- A tudományos közösség számára
- A klinikusoknak
- Összeférhetetlenség
- Bibliográfia
A szív- és érrendszeri betegségek a halálozás vezető okai a 2-es típusú diabetes mellitusban (DM2), és a halálozások akár 70% -át is meg tudják magyarázni. Ezért, tekintve, hogy a cukorbetegség diagnosztizálásának és kezelésének legfőbb oka nem a vércukorszint normalizálása, hanem annak szövődményeinek megakadályozása, szembetűnő, hogy a különböző hipoglikémiás szerek kardiovaszkuláris hatásáról eddig rendelkezésre álló adatok kevések és következetlenek. Ezzel a ténnyel kapcsolatban tizenegy évvel a roziglitazon (RSG) DM2 kezelésére történő jóváhagyása után továbbra is vita tárgyát képezi annak kapcsolata a myocardialis ischaemia lehetséges fokozott kockázatával.
A forgalomba hozatalát követő években számos cikk jelent meg, amelyek hangsúlyozták a köztes változók (kardiovaszkuláris kockázati markerek) eredményeit, és az érelmeszesedés folyamatának lehetséges jótékony hatását javasolták. Így a pro-gyulladásos markerek (C-reaktív fehérje, kicsi és sűrű, alacsony sűrűségű lipoprotein [LDLc] koleszterin, interleukin-6) csökkenéséről, a gyulladásgátló molekulák (adiponektin) növekedéséről és az endothel diszfunkció javulásáról számoltak be 9, 10 .
Éppen ellenkezőleg, 2005 szeptemberében a GSK által elvégzett 37 meglévő randomizált vizsgálattal végzett metaanalízis az AMI (kockázati arány [HR] 1,31; konfidencia intervallum [CI] 95% 1,01-1,7) megjelenésének fokozott kockázatát mutatta. ). Ezt az elemzést a társaság honlapján tették közzé, és az eredményekről jelentést tettek a szabályozó ügynökségeknek, aminek eredményeként az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) módosította a műszaki adatlapot, bár nem az FDA, de támogatta a döntést. Rossz statisztikai minőségben (kevés eseményről és ezekről minden kutató beszámolt egységes definíciók nélkül) 6,11. Ezt a tényt abban a tekintetben kritizálták, hogy a weblapon történő közzététel nem elegendő, és semmilyen esetben sem pótolhatja az eredmények tudományos folyóiratban való közzétételét vagy az eredmények hivatalos kommunikációját az orvosi közösség felé. Valójában 2006 végén az RSG jelentős részesedéssel rendelkezett az Egyesült Államok (USA) hipoglikémiás piacán (évi 3,3 billió dollár) közvetlen versenytársa, a pioglitazone (PIO) előtt.
Másrészt klinikai vizsgálatokat tettek közzé, amelyekben bizonyították az RSG hatékonyságát. 2006-ban a The Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication (DREAM) tanulmány kimutatta, hogy prediabéteszes betegeknél csökken a DM2 előfordulása; azonban több kardiovaszkuláris esemény (relatív kockázat 1,37; p = 0,08) volt az RSG-vel kezelt csoportban. Három hónappal később közzétették az A Diabetes Output Prevention Trial (ADOPT) tanulmányt, amely hosszabb ideig tartotta a glikémiás kontrollt az RSG-t kapó csoportban. Ebben a vizsgálatban az RSG-vel kezelt betegek is több iszkémiás eseményt mutattak be, mint a metforminnal vagy glibenklamiddal kezelt csoportok, bár anélkül, hogy elérnék a statisztikai szignifikanciát 12,13. Fontos kiemelni a tanulmányi veszteségek magas arányát: a betegek 5% -a veszett el az első látogatás után, és a betegek 40% -a nem tudta befejezni az első követési évet.
Úgy tűnik, hogy az egyik lektor a közzététel előtt kiszivárogtatta a Nissen metaelemző kéziratot. Emiatt a GSK kényszeríthette a Rosiglitazone Evaliated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes (RECORD) vizsgálat időközi elemzését, amelyet kifejezetten az RSG-vel kezelt cukorbetegek kardiovaszkuláris kockázatának felmérésére terveztek. Ebben a tanulmányban nem sikerült kimutatni az iszkémiás események fokozott kockázatát a gyógyszerrel kapcsolatban 17 .
2007-től napjainkig figyelemre méltó események történtek. Az RSG értékesítése az első pillanatokban csökkent, jelentős veszteségekkel a vállalat számára. Rövid idő alatt azonban stabilizálódtak, és ma még mindig előírják a recepteket, hogy betegek milliói folytassák a GSR 19 alkalmazását .
Másrészt a vita következményekkel járhat a betegek számára. Fanning és mtsai 24 tanulmánya, amely 2007 májusában 32 000 RSG-vel kezelt beteg adatait elemezte, megállapította, hogy a kombinált kezelésben részesülő betegek aránya 89% -ról 33% -ra nőtt az FDA riasztása után. A GSR felfüggesztése után ezeknél a betegeknél 13% -ban nem helyettesítették más gyógyszerekkel. A glikémia és a glikált hemoglobin (HbA1c) szintje szignifikánsan emelkedett azoknál a betegeknél, akik korábban kombinált kezelésben részesültek. Csak 11% -ban helyettesítette az RSG-t az IOP, ami általában nagyobb ellenszenvet sugall a glitazonok használatától. Shi és mtsai 25 ugyanebben a vénában 13 037 beteg sorozatában 45% -os abbahagyási arányt és a HbA1c szint növekedését mutatták azoknál a betegeknél, akik a glitazont egy másik család gyógyszerével helyettesítették, vagy azokban, amelyekben az RSG nem volt helyébe másik gyógyszer lép. Megerősítésük esetén ezek a tények kihatnak a klinikai gyakorlatra és a közegészségügyre.
2010 júliusában az FDA szakértői testületének 33 tagja ismét találkozott, hogy értékelje a rendelkezésre álló adatokat. A bizottság elismerte, hogy a GSR növelte a kardiovaszkuláris kockázatot. A 33 résztvevő közül 10 javasolta a műszaki adatlap felülvizsgálatát és új figyelmeztetések beépítését, valamint annak előírását a szakértők számára; 12 tag támogatta visszavonását; 7 szakértő nagyobb figyelmeztetésekkel fogad a piacon való állandóságukról; 3 tag javasolta a GSR fenntartását anélkül, hogy további figyelmeztetéseket adna a műszaki lapjára, 1 pedig tartózkodott 27-től. Ezenkívül az FDA a tiazolidinedion-intervenció a D-vitamin értékeléssel (TIDE) vizsgálat felvételének elővigyázatossági felfüggesztését kérte. A TIDE egy prospektív, randomizált, kettős-vak vizsgálat, amelynek elsődleges célja a kardiovaszkuláris események értékelése a GSR és az IOP frontális összehasonlításával. Ez a helyzet nem teszi lehetővé az előre meghatározott minta elérését, és ezért csökkenti statisztikai erejét, megakadályozva a végleges és végleges reagálást a GSR vitájára 30 .
Az FDA döntése minden lehetséges módon értelmezhető, például, hogy a többség azt akarja, hogy az RSG továbbra is a piacon maradjon, vagy hogy a többség azt szeretné, ha visszavonják, vagy továbbra is azzal a feltétellel maradna, hogy jelentős korlátozásokat alkalmazzanak rá. Ebben a második sorban található az Egyesült Királyság Humán Gyógyszerekkel foglalkozó Bizottsága, amely a közelmúltban egyhangúlag azt javasolta a Gyógyszerek és Egészségügyi Termékek Szabályozási Ügynökségének (MHRA), hogy vonja vissza az RSG-t. Válaszul az MHRA kijelentette, hogy az RSG-nek nincs helye az Egyesült Királyságban, és megkísérli erőltetni ezt a döntést az EMEA-ra 31. Az EMEA és az FDA is tanácsadó bizottságaik megállapításai alapján hoz döntést. Ez valószínűleg néhány hét múlva nyilvánosságra kerül, és a GSR napjait meg lehet számlálni.
Mindeközben a tudományos sajtóban és az általános sajtóban továbbra is terjednek olyan cikkek, amelyek befolyásolhatják a döntést és a közvéleményt.
Így a nagy jelentőségű médiában azt javasolják, hogy az FDA-nak javulnia kell a közérdek védelme érdekében, és a GSK magatartását megkérdőjelezi az FDA megrendelésével a legfontosabb szakembereknek küldött feljegyzés tartalma, ahol erről értesíteniük kell a tanácsadó bizottság ülésének következtetései 32,33. A British Medical Journal arról is beszámolt, hogy az FDA szakértői testületének tagját vizsgálják potenciális összeférhetetlenség miatt 34 .
Néhány legfontosabb üzenet levonható a történet elemzéséből:
Hivatalos szervek számára
A szabályozó ügynökségeknek és a hivatalos testületeknek azt a fő feladatot kell ellátniuk, amelyért létrehozták őket, vagyis megvédeni a lakosság érdekeit. Ez a küldetés magában foglalja a gyógyszer előny/kockázat arányának jobb megértését. Ennek mindig felül kell mérlegelnie azt a jogos szándékot, hogy a lehető legszélesebb terápiás arzenált népszerűsítsék egy betegség kezelésére. Ebben az értelemben a szabályozó ügynökségeknek meg kell őrizniük a molekula klinikai fejlesztése során összegyűjtött adatok minőségét, integritását és objektivitását.
A gyógyszer előnyére és biztonságosságára vonatkozó legmegbízhatóbb adatok nagy, kettős-vak RCT-kből származnak, amelyek kiértékelik a klinikai végpontokat (nem egyszerű kockázati markerek), szűk konfidencia intervallumokat generálnak, és ezért kevés esélyt hagynak arra, hogy a csoportok közötti különbségek ne függjenek a kezeléstől kérdéses. Ha ezen jellemzők nagy RCT-je nem áll rendelkezésre, lehetséges, hogy minőségi bizonyítékokat lehet beszerezni különböző RCT-k csoportjának elemzésével. Ahhoz azonban, hogy ez lehetséges legyen, homogén, jól súlyozott vizsgálatoknak kell rendelkezésre állniuk, amelyek egy független bizottság által meghatározott kritériumok alapján odaítélt klinikai biztonsági célokat is tartalmaznak. Ezenkívül elengedhetetlen az alacsony követési arány elérése, amely megakadályozza a nagy bizalmi intervallumokat, amelyek kétséget engednek 35 .
Azt állítják, hogy ezek a politikák késleltetik az új gyógyszerek klinikai fejlesztését és jóváhagyását, valamint fenntarthatatlan határokig növelik a költségeket. Ha minimális kockázatot akarunk garantálni a betegek számára, akkor talán ezt kell fizetni, és hajlandóak lennünk valamilyen módon kompenzálni, például meghosszabbítani a szabadalmak időtartamát.
Hangsúlyoznunk kell a klinikai vizsgálatokból származó adatok nyilvánosságra hozatalának fontosságát. Az ilyen adatokhoz való hozzáférés lehetővé tette Nissen első metaanalízisét. Egy másik fontos szempont az, hogy az értékelő bizottságoknak függetlennek kell lenniük, és biztosítaniuk kell az esetleges összeférhetetlenség megfelelő egyensúlyát. Ennek mentén, egy ebben az évben publikált áttekintésben mindenféle, a PIO-val vagy az RSG-vel kapcsolatos cikket elemeztek, összesen 202 cikket állítottak össze. Azoknak a szerzőknek, akik pozitív véleményt nyilvánítottak a GSR állandóságáról, több pénzügyi érdekkonfliktus volt, nemcsak a GSR-szel, hanem az IOP-val és bármely más hipoglikémiás szerrel is (RR 3,38; 95% CI 2,26–5,06) 36 .
A gyógyszerrel kapcsolatos bármely döntés vagy vita hatással lehet a betegekre. Úgy tűnik, hogy az SMP-n lévő figyelmeztetéseknek csekély hatása van abban az értelemben, hogy a betegek milliói még mindig ki vannak téve egy olyan gyógyszernek, amely káros lehet a szív- és érrendszeri egészségükre. Másrészt láttuk, hogy az egyének jelentős részének metabolikus kontrollja csökkent-e a GSR 24,25 abbahagyásának következményeként. Véleményünk szerint a hivatalos szerveknek ezeket a tényeket szem előtt kell tartaniuk, és hatékonyabb cselekvési tervekkel kell rendelkezniük e hatások minimalizálása érdekében.
Végül azt gondolni, hogy a gyógyszer biztonságosságára vonatkozó összes információ az RCT-ktől származik, irreális. A farmakovigilanciai hálózatoknak szilárdabbaknak és a biztonsági információk nyilvánosságra hozatalának szigorúbbaknak kell lenniük. Szerencsére nagy adatbázisok jönnek létre, amelyek lehetővé teszik a nagy megfigyelési tanulmányokat. Ezek a statisztikai folyamatok finomításával együtt megbízhatóbb következtetések levonását teszik lehetővé.
Az FDA a fenti vonalak mentén fejlődik. Így 2008-ban kiadott egy útmutatót az új antidiabetikus gyógyszerek kifejlesztéséről, amelyben a CI felső határa 1,8-ra van korlátozva az előzetes jóváhagyási vizsgálatokban és 1,3-ra az engedélyezés utáni vizsgálatokban. Ugyanígy megerősíti az új Sentinel rendszert a forgalomba hozatalt követő farmakovigilancia vonatkozásában, és kötelezi az összes vizsgálat eredményének klinikai vizsgálatokban való közzétételét.gov .
Az ipar számára
A gyógyszergyáraknak nem szabad megengedniük a tudományos közösségnek és a közvéleménynek, hogy aktív szerepet töltsenek be a gyógyszer biztonságával kapcsolatos ismeretek késleltetésében vagy korlátozásában. Együtt kell működniük, és nem finanszírozniuk kell az elsősorban kereskedelmi célokat szolgáló alacsony színvonalú klinikai vizsgálatok tervezését és fejlesztését. Egyébként hosszú távon mindannyian vesztünk. 2010 márciusában a GSK 3,5 billió dollárt irányzott elő "jogi és egyéb vitákra". Júliusban 460 millió dollár fizetést ajánlott fel a polgári szívrohamok lezárására 32 .
A tudományos közösség számára
A tudományos közösségnek hozzá kell járulnia a klinikai vizsgálatok és a minőségi adatok megtervezéséhez. Ebben az értelemben a kutatóknak mindent meg kell tenniük annak érdekében, hogy elkerüljék a betegek elvesztését a klinikai vizsgálatok során. Az utánkövetési időszak teljesítése kiemelt fontosságú a klinikai biztonsági célok értékelésekor. Másrészt a tudományos publikációknak szigorúbbaknak kell lenniük a közzététel céljából kapott RCT-kkel, és ha megjelennek, gondosan írják le korlátaikat, hogy elősegítsék a valódi elképzelést és az eredmények megfelelő értelmezését.
A klinikusoknak
Összegzésként elmondható, hogy a GSR emelkedésének és bukásának történetének elemzése több kérdést vet fel, amelyek közül néhány valószínűleg a közeljövőben nem oldható meg. Kérdéseket vet fel a gyógyszeripar megbízhatóságával és etikájával kapcsolatban is. Ugyanígy jelzi a szabályozási szervek általi jóváhagyási folyamat hiányosságainak esetleges fennállását. De a legfontosabb az, hogy ez elgondolkodtat bennünket a hipoglikémiás szerek klinikai fejlesztése során figyelembe veendő kulcsfontosságú szempontok felett, és talán lehetővé teszi számunkra, hogy a jövőben elkerüljük a hasonló vitákat. Mindenesetre nem érdemes olyan gyógyszerrel rendelkezni, amely komoly kétségeket ébreszt kardiovaszkuláris biztonságával kapcsolatban, ha vannak hasonló hatékonyságú és jobb biztonsági profilú alternatívák.
«A kézirat jóváhagyását követően és a cikk szerkesztési folyamata során, szeptember 23-án az Európai Gyógyszerügynökség és a Spanyol Gyógy- és Egészségügyi Ügynökség felfüggesztette a roziglitazon forgalmazását. Hasonlóképpen, az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala korlátozta ugyanazon gyógyszer használatát ».
Összeférhetetlenség
Dr. Masmiquel beszéd- vagy tanácsadási díjat kapott az Abbott, a GSK, az MSD, a Lilly, a Menarini, a Novartis, a Pfizer, a NovoNordisk, a Sanofi-Aventis és a Roche részéről. Dr. Masmiquel részt vett a Novartis, a Novonordisk, a Lilly, az Abbott, a Boehringer-Ingelheim és az MSD által támogatott klinikai vizsgálatokban.
Dr. Nicolau beszéddíjat kapott a NovoNordisk, a Lilly, az MSD, a Novartis és a Sanofi-Aventis munkatársaitól. Dr. Nicolau részt vett a Boehringer-Ingelheim, Lilly és a NovoNordisk által támogatott klinikai vizsgálatokban.