• Fedőlap
  • Klinikai kardiológia
  • Publikációk
  • Folyóiratok
  • 2017. május
  • A sztatinok előnyei csak az LDL-C csökkenésének köszönhetők?

Hírek a klinikai kardiológiában - 2017. május Írta: Dr. José Tuñón Fernández

előnyei

A sztatinok és a sebezhető plakk-koncepció

Mivel a 4S vizsgálatban (skandináv Simvastatin Survival Study) 1 kimutatták, hogy a sztatinok képesek csökkenteni a szív- és érrendszeri események előfordulását, ez a gyógyszercsoport kulcsfontosságú terápia volt a szív- és érrendszeri betegségek ellen.

1.ábra. Via del mevalonato. Az acetil-koenzim A-val (Acetil-CoA) kezdődik, és koleszterinhez vezet. Vannak azonban olyan köztes vegyületek, mint például a farnezil-PP (pirofoszfát), amelyek relevánsak a működésükhöz szükséges fehérjék prenilezésében.

2. ábra. A sztatinok közvetlen hatásainak kísérleti megközelítései.

A koleszterin-független sztatin-hatások elmélete

Ezután felmerült, hogy az általuk kiváltott vaszkuloprotektív hatások egy részét lipidcsökkentő hatásuktól független mechanizmusok közvetíthetik. Ezt az elképzelést olyan megfigyelések is alátámasztották, mint például az elsődleges megelőzés során a WOSCOPS-vizsgálatban (Skóciától nyugatra eső koszorúér-megelőzési tanulmány) végzett betegekkel végzett vizsgálat, amelyben a pravasztatin alkalmazását összehasonlították a placebóval. Ebben a tanulmányban azt figyelték meg, hogy a pravasztatinhoz rendelt betegek kevesebb koszorúér-eseményt mutattak, mint a placebóval kezelt betegek, akiknek hasonló az LDL (alacsony sűrűségű lipoprotein) szintje 7. Ez a koncepció sok szinten potenciálisan érdekes lehet. Például a sztatinok klinikai előnyeit nem lehetett extrapolálni más lipidcsökkentő gyógyszerekre. Mindezek az információk bőséges irodalmat eredményeztek, amelyben még rámutattak a sztatinok hatására, amelyek nem korlátozódtak a szív- és érrendszerre.

A sztatinok csökkentik a koleszterinszintézist azáltal, hogy blokkolják a hidroxi-metil-glutaril-koenzim A reduktáz (HMG-CoA reduktáz) enzimet az úgynevezett mevalonát útvonal elején (1. ábra). A végeredmény az intracelluláris koleszterin szintézisének csökkenése, ami az LDL receptorok expressziójának növekedéséhez vezet, amelyek ezt a lipoproteint befogják a sejtbe, kitisztítva a vérből. Ennek az útnak néhány köztiterméke részt vesz a fontos sejtfunkciókban részt vevő kulcsfehérjék 8 transzláció utáni módosításaiban. Tehát a farnezil-PP (pirofoszfát) a transz-prenil-transzferáz hatására tgeranilgeranilPP-t eredményez, amely részt vesz a fehérjék prenilezésében. Ezen fehérjék között vannak az úgynevezett kicsi G fehérjék, például a Ras, Rho és Ras-szerű 8, amelyek szerepet játszanak a sejtes szignáltranszdukciós mechanizmusokban. Ezen adatok alapján feltételeztük, hogy ezen jelátviteli utak blokkolása az érelmeszesedéses sejtekben a koleszterinszintézis gátlásától függetlenül befolyásolhatja az aterogenezist 8 .

Bizonyíték a koleszterintől független sztatinok hatásaira

A bizonyítékok első szintje in vitro vizsgálatokból származik (2. ábra). Ezekben a kísérletekben a különböző sejttípusokat, amelyeket atheroscleroticus elváltozásokban tapasztalunk, például az endothel sejteket, a monocitákat és a vaszkuláris simaizom sejteket tenyészthetünk, amelyekhez egy sztatin adható be a táptalaj koleszterinszintjének változása nélkül. Ezek a vizsgálatok kimutatták, hogy a sztatinoknak gyulladáscsökkentő, 9 antitrombotikus és antiproliferatív hatása van in vitro a lipidkoncentrációk változásának hiányában. Ezenkívül ezek a hatások megfordulnak a mevalonát hozzáadásával, de a farnesil-PP alatti vegyületek hozzáadásával, a koleszterinszintézis helyreállítása ellenére.

A következő szint az állatmodellek tanulmányozásából származik. Az ateroszklerózis állatmodelljeiben az egyik leggyakrabban alkalmazott stratégia a sztatinok közvetlen hatásainak tanulmányozására az, hogy megfigyeljük a plakk szintjén történő működésüket, összehasonlítva azokat az étrendi módosításokkal, amelyek hasonló koleszterinszint-csökkenést váltottak ki. Ezt a megközelítést alkalmazva Williams és munkatársai megfigyelték, hogy a pravasztatin jobban csökkentette a makrofágok beszivárgását majmokban, mint a 10-es diétával kezelt csoport. Hasonlóképpen, csoportunk kimutatta, hogy a szimvasztatin jobban csökkentette a makrofág infiltrátumot és az IL-8 expressziót az érfalban, mint az étrendi manipuláció, amely még alacsonyabb koleszterinszintet eredményezett egy nyúlmodellben 11. Másrészt a sztatinok különböző állatmodellekben csökkentik a leukocita adhéziót és transzmigrációt, valamint az aorta koleszterintartalmát a 12–14-es lipidszint változása nélkül. Egy másik stratégia ezen gyógyszerek előnyeinek tanulmányozása olyan patológiákban, amelyekben a koleszterinszint növekedése nem játszik szerepet, például a sclerosis multiplex 15 és az ízületi gyulladás, többek között 16,17 .

Ezen adatok alapján egyértelműnek tűnik, hogy az in vitro és az állatkísérletek a koleszterinszint csökkentésétől független cselekvések létezését mutatják. Az in vitro vizsgálatokat azonban nem fiziológiai körülmények között végzik, mert a sejteket elkülönítik a testtől. Ami az állatkísérleteket illeti, ők sem reprodukálják pontosan azt, ami a testünkben történik, mivel az érelmeszesedéses elváltozások mesterségesen, gyorsabban fejlődnek, mint az embereknél, mivel a kutatásban rövid távú eredmények érdekeltek vagyunk.

Következtetés

Összegzésként elmondható, hogy a hipotézis, miszerint a sztatinoknak koleszterinszint-csökkentő hatása lehet, vonzó ötlet, amelyet kísérletileg is támogattak, de a klinikai vizsgálatok nem. Ezért a lipidcsökkentő kezelés előírásakor tisztában kell lennünk azzal, hogy a szív- és érrendszeri kockázat csökkentésének legfontosabb tényezője az LDL-koleszterinszint csökkentése. A sztatinok előnye a többi módszerrel szemben nem a koleszterin lehetséges független hatása, hanem az őket alátámasztó széleskörű tudományos bizonyíték és e gyógyszerek hosszú múltja a piacon, ahol kiváló biztonsági szintet mutattak ki.

Hivatkozások