A nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) a kóros állapotok spektrumát öleli fel, az egyszerű steatosistól az alkoholmentes steatohepatitisig (NASH) és a cirrhosisig. A betegség elérte a járvány mértékét, és ez a krónikus májbetegségek leggyakoribb oka a nyugati országokban, ahol az általános populáció felnőttjeinek körülbelül 20-30% -a rendelkezik NAFLD-vel. Elterjedtsége elhízott vagy cukorbetegeknél 70-ről 90% -ra nő; ezeknél a betegeknél fokozott a fejlett fibrózis és a cirrhosis kialakulásának kockázata is.

zsírmáj

A NAFLD fontosságának felismerése és a metabolikus szindrómával való összefüggése felkeltette az érdeklődést a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásában és progressziójában való állítólagos szerepe iránt. Az eddig felhalmozott bizonyítékok arra utalnak, hogy a szív- és érrendszeri betegségek diktálják az evolúciót a NAFLD-ben szenvedő betegeknél, a májbetegség gyakrabban és nagyobb mértékben befolyásolja. A két rendellenesség összefüggése miatt ezek a betegek körültekintőbb megfigyelést igényelnek.

A szív- és érrendszeri betegségek előfordulása

Szubklinikai kardiovaszkuláris kockázati markerek

Az EHANA-ban szenvedő felnőttek és gyermekek általában megfelelnek a metabolikus szindróma (azaz a hasi elhízás, a magas vérnyomás, az aterogén diszlipidémia és a dysglykaemia) diagnosztikai kritériumainak, és így a szív- és érrendszeri megbetegedéseknek több kockázati tényezője van. A steatosis nélküli kontrollalanyokhoz képest a NAFLD-ben szenvedő betegeknél megváltozik az áramlás által közvetített értágulat és megvastagodik a carotis artéria intima és közege (a szubklinikai érelmeszesedés két megbízható markere), amelyek függetlenek az elhízástól és más megállapított kockázati tényezőktől. Bár néhány újabb tanulmány nem talált szignifikáns összefüggést a NAFLD és a carotis intima és közegének megvastagodása vagy a carotis kalcium lerakódása között (számszerűsítve számítógépes tomográfiával, szisztematikus áttekintéssel, valamint 7 keresztmetszeti vizsgálat meta-analízisével keresztirányú (összesen 3497 alanynál) megerősítette, hogy az ultrahanggal diagnosztizált NAFLD szorosan összefügg a carotis artéria intimájának és közegének megvastagodásával, valamint a plakkok nagyobb gyakoriságával ezekben az artériákban.

Egy 2006-ban elvégzett tanulmányban a szerzők igazolták, hogy a carotis artéria intima-media vastagsága nagyobb volt NASH-ban szenvedő betegeknél, közepes az egyszerű steatosisos betegeknél és alacsonyabb az egészséges kontrollokban, életkor, nem és testtömeg alapján index. Másrészt a NASH szövettani súlyossága a carotis artéria intima-media vastagodásának mértékével járt együtt, függetlenül a klasszikus kardiovaszkuláris rizikófaktoroktól, az inzulinrezisztenciától és a szindróma összetevőitől. Nagyobb vizsgálatokra lesz szükség ezen eredmények reprodukálhatóságának megerősítéséhez. A NAFLD-ben szenvedő, nem elhízott, diabéteszes vagy magas vérnyomásban szenvedő fiatal betegek echokardiográfiai jellemzői a primer bal kamrai diszfunkció és a bal kamra energia metabolizmusának károsodása, amit a P31-es szívmágneses rezonancia spektrometriával igazoltak.

Kardiovaszkuláris betegség klinikai megnyilvánulással

Magasabb a szív- és érrendszeri betegségek előfordulása

Általánosságban a közzétett tanulmányok kimutatták, hogy a NAFLD-ben szenvedő betegek halálozási aránya magasabb volt, mint az általános populációban, főként az egyidejű szív- és érrendszeri betegségek és a májműködési zavarok miatt. A halál kockázatának nagysága a vizsgálathoz alkalmazott kiigazítástól és az igazolás módszereitől függ. Egy 420 NAFLD-ben szenvedő, 7,6 éven át tartó megfigyelés alatt álló retrospektív közösségi kohortos vizsgálatban bármely okból (a leggyakoribb ok a szív- és érrendszeri megbetegedések vagy a rák) bekövetkezett halálozás aránya magasabb volt a NASH-ban vagy cirrhosisban szenvedő betegek körében, mint a általános populáció, a szív- és érrendszeri betegségek a leggyakoribb halálokok 173 NAFLD-ben szenvedő betegnél, biopsziával igazolva (13 éven keresztül).

Ekstedt és mtsai. megállapította, hogy a NASH-ban szenvedő 129 beteg közül az általános populációban a szív- és érrendszeri megbetegedések 14 éves halálozásának kockázata megduplázódott. Másrészt Soderberg és mtsai. a közelmúltban megerősítette, hogy a NAFLD-ben szenvedő betegek átlagos 21 éves követése után a NASH (nem egyszerű steatosis) az összes ok és a szív- és érrendszeri betegségek, valamint a májhoz kapcsolódó okok miatt magasabb halálozással járt. Mindezek az adatok egyértelmű bizonyítékot szolgáltatnak arra vonatkozóan, hogy a szív- és érrendszeri megbetegedések komoly veszélyt jelentenek a NASH-betegekre. Ezek a vizsgálatok, amelyek a szövettanilag igazolt NAFLD természetét vizsgálták, retrospektív kohorsz-vizsgálatok voltak, viszonylag kis számú beteggel, akiket tercier ellátási központokban gondoztak - jellemzők, amelyek korlátozzák az eredmények általánosíthatóságát az általános populációban szenvedő betegek számára.

Szérum májenzimek

Számos nagy populációs tanulmány, amely a májenzimek emelkedett szérumszintjét használta a NAFLD markereinek helyettesítőjeként (és ezért körültekintően kell értelmezni) kimutatta, hogy ez a betegség a szív- és érrendszeri betegségek fokozott kockázatával jár, függetlenül a NAFLD kockázatától. alkoholfogyasztás és számos megállapított kardiovaszkuláris rizikófaktor. 11 prospektív vizsgálat áttekintésében és metaanalízisében Fraser és mtsai. megerősítette, hogy az γ-glutamiltranszferáz megemelkedett szérumszintje független, hosszú távú előrejelzője a kardiovaszkuláris eseményeknek férfiaknál és nőknél egyaránt.

Az egyetlen két prospektív vizsgálat metaanalízise, ​​amely a szérum alanin-aminotranszferáz szintet használta a NAFLD helyettesítő markerjeként, nem talált független kapcsolatot a szív- és érrendszeri betegségekkel. Egyes tanulmányok, és nem mind igazolták, hogy a szérum alanin-aminotranszferáz szintjének növekedése kevésbé prediktív a kardiovaszkuláris eseményekre, mint a szérum γ-glutamiltranszferáz növekedése, amelyet nemcsak a NAFLD, hanem az oxidatív stressz markerének is elismernek.

Hamaguchi és mtsai. beszámolt arról, hogy az egészséges felnőttek ultrahanggal diagnosztizált NAFLD-je a nem halálos kardiovaszkuláris események fokozott kockázatával járt, függetlenül a kardiometabolikus kockázati tényezőktől; A NAFLD-t a kardiovaszkuláris események független előrejelzőjeként is kimutatták a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, újabban egy 4160 középkorú alany populációs vizsgálatában, Haring et al. megállapította, hogy a máj ultrahangja hasznos a megnövekedett γ-glutamiltranszferáz-szinttel rendelkező betegeknél, nemcsak a NAFLD diagnosztizálására, hanem a kardiovaszkuláris kockázat jobb rétegzésére is.

Eddig a közzétett prospektív vizsgálatokból származó bizonyítékok arra utalnak, hogy a NAFLD-betegeknél több kockázati tényező van a szív- és érrendszeri betegségekben, és hogy ezeknél a betegeknél a szív- és érrendszeri betegségek sokkal gyakoribb halálokok, mint a májbetegségek, különösen a NASH-ban szenvedők; és hogy a NAFLD a kardiovaszkuláris események fokozott kockázatához kapcsolódik, mind a 2-es típusú cukorbetegségben, mind a nem cukorbetegekben. További kutatások szükségesek annak megállapításához, hogy a NAFLD önálló kockázatot hordoz-e az ismert kardiovaszkuláris kockázati tényezőkön felül. Bár ezt a koncepciót bizonyítékok is alátámasztják, nagyon kevés, laza módszertanú tanulmány készült. További nagyszabású, az ismert kockázati tényezők szélesebb csoportját felölelő prospektív vizsgálatokra van szükség ahhoz, hogy szilárd következtetéseket lehessen levonni arról, hogy a máj milyen független hozzájárulást adhat a NAFLD-ben szenvedő betegek fokozott kardiovaszkuláris kockázatához.

Alternatív mechanizmusok, amelyek összekapcsolják az alkoholmentes zsírmájbetegséget a szív- és érrendszeri betegségekkel

Patofiziológiai szempontból két kulcskérdéssel kell foglalkozni. Először is, a szerzők megkérdőjelezik, hogy a NAFLD összefügg a kardiovaszkuláris betegségekkel a közös kockázati tényezők következményeként, vagy a NAFLD hozzájárul-e a kardiovaszkuláris betegségekhez, függetlenül azoktól a tényezőktől. Másodszor az a kérdés, hogy az egyszerű steatosisban szenvedő betegeknél is nő-e a kardiovaszkuláris kockázat, vagy a NASH nekro-gyulladásos környezete szükséges pro-atherogén ingert jelent-e.

A NAFLD, a hasi elhízás és az inzulinrezisztencia szoros összefüggése rendkívül megnehezíti a pontos ok-okozati összefüggések megkülönböztetését a NAFLD-ben szenvedő betegek kardiovaszkuláris betegségének megnövekedett kockázatának hátterében.

Visceralis elhízás, gyulladás és inzulinrezisztencia

A jelenlegi adatok azt sugallják, hogy sovány embereknél az inzulinrezisztencia disszociálódhat a zsírszövet gyulladásának korai szakaszában, amely disszociáció főleg a sejt lipidek vázizomban történő felhalmozódásának és az inzulin kaszkád szignalizációjának gátlásának tudható be. Viszont a vázizomzatban az inzulinrezisztencia a perifériás vénákban és a portális vénákban fellépő hiperinsulinémiával jár, ami legalább részben elősegíti az inzulinrezisztenciát a májban és a máj steatosisában azáltal, hogy a szterint szabályozó fehérje 1 által közvetített máj lipogenezist indukálja és a zsírsavat gátolja. oxidáció.

Gyulladás, alvadás és a lipid anyagcsere megváltozása

A máj steatosis a szabad zsírsavak fokozott májfelvételéből származik, amelyek elsősorban a zsírszövet trigliceridjeinek hidrolíziséből származnak (a megnövekedett inzulinrezisztencia miatt), de az étrendben és a máj lipogenezisében fellépő chilomicronokból is. Az inzulinrezisztencia elősegíti a NAFLD fejlődését és progresszióját, valamint fontos szerepet játszik a metabolikus szindróma és a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásában is.

Fokozott szabad zsírsav fluxus és krónikus alacsony fokú gyulladás jelenlétében a máj ismét célként és a szisztémás gyulladásos változások elősegítőjeként viselkedik. Az NF-kB útvonal aktiválása a NASH betegek májában számos gyulladásgátló gén fokozott transzkripcióját okozza, amelyek felerősítik az alacsony fokú szisztémás gyulladást. A máj steatosis az interleukin-6 és más gyulladáscsökkentő citokinek fokozott termelésével társul hepatociták és nem parenchimasejtek, ideértve a Kupffer-sejteket és a máj-sztellát sejteket is. A citokinek fokozott intrahepatikus expressziója az NF-kB útvonal helyi aktivációjából ered, amelyet hepatocelluláris károsodás és zsírból származó tényezők közvetítenek, és valószínűleg kulcsszerepet játszik a NASH és a szív- és érrendszeri betegségek progressziójában.

A NASH-ra jellemző májelégtelenség atherogén szerepe azon a megfigyelésen alapul, hogy a kardiovaszkuláris kockázat magasabb a NASH-ban szenvedő betegeknél, mint az egyszerű steatosisban szenvedőknél, és megfigyelte, hogy a kardiovaszkuláris események kockázata szorosan összefügg a máj magas szérumszintjével enzimek - a májelégtelenség markere. A szerzők azt is megállapították, hogy a NASH-ban szenvedő és a krónikus vírusos hepatitisben szenvedő betegeknél az arteria carotis intima-media jelentősen megvastagodott az egészséges kontroll alanyokhoz képest, ami összhangban áll azzal a hipotézissel, hogy a májgyulladás szerepet játszik a szív-és érrendszeri betegségek.

Rengeteg bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a NAFLD, különösen annak nekro-gyulladásos formájában (NASH), súlyosbíthatja a máj és a szisztémás inzulinrezisztenciát, és elősegítheti az atherogén dyslipidaemia kialakulását, amely elősegíti a szív- és érrendszeri betegségek progresszióját. Végül a NAFLD a lipoprotein anyagcseréjének megváltoztatásával is hozzájárulhat a szív- és érrendszeri kockázatokhoz, különösen az étkezés utáni szakaszban.

További kutatások szükségesek egyes proinflammatorikus és prokoaguláns mediátorok fő forrásainak meghatározásához (azaz a máj és a zsigeri zsírszövet hozzájárulásának meghatározásához), valamint más specifikus mechanizmusok felfedezéséhez, amelyek révén a NAFLD és a NASH elősegítheti a szív-és érrendszeri betegségek.

Következtetések

A NAFLD az egész világon egyre növekvő közegészségügyi problémává vált. Növeli a szív- és érrendszeri betegségek morbiditását és mortalitását, ami valószínűleg a NAFLD-vel kapcsolatos legfontosabb klinikai jellemzők közé tartozik. Eddig egyre több a bizonyíték arra vonatkozóan, hogy az előrehaladott NAFLD-ben szenvedő betegeknél a szív- és érrendszeri betegségek a legfőbb halálokok, ami a kardiovaszkuláris események fokozott kockázatával jár együtt, függetlenül a hagyományos rizikófaktorok és a metabolikus szindróma összetevői által jelentett kockázattól. Noha további kutatásokra van szükség a végleges következtetés levonásához, ezek a megfigyelések felvetik annak lehetőségét, hogy a NAFLD - különösen annak nekro-gyulladásos változatában, a NASH-ban - nemcsak a szív- és érrendszeri betegségek jelzője, hanem szerepet játszhat a patogenezisében is. Ez a folyamat a gyulladás és a máj steatosis proaterogén mediátorainak szisztémás felszabadulásával történhet, a NAFLD hozzájárulása miatt az inzulinrezisztencia és az atherogén dyslipidaemia szempontjából, amelyek a szív- és érrendszeri betegségek fontos kockázati tényezői.

♦ Fordítás és objektív összefoglalás: Dr. Marta Papponetti. Esp. Belgyógyászat