Tekintse meg az e médiumban megjelent cikkeket és tartalmakat, valamint a tudományos folyóiratok e-összefoglalóit a megjelenéskor

Figyelmeztetéseknek és híreknek köszönhetően mindig tájékozott maradjon

Hozzáférhet exkluzív promóciókhoz az előfizetéseken, az indításokon és az akkreditált tanfolyamokon

Indexelve:

Kivonat Medica/EMBASE, IBECS, IME, SCOPUS és MEDLINE/PubMed

Kövess minket:

A CiteScore méri a közzétett dokumentumonkénti átlagos hivatkozások számát. Olvass tovább

Az SRJ egy presztízsmutató, amely azon az elképzelésen alapul, hogy nem minden idézet egyforma. Az SJR hasonló algoritmust használ, mint a Google oldalrangja; mennyiségi és minőségi mérést nyújt a folyóirat hatásáról.

A SNIP a kontextus szerinti idézés hatását úgy méri, hogy megdönti az idézeteket egy tantárgyban szereplő összes hivatkozás száma alapján.

  • Összegzés
  • Kulcsszavak
  • Absztrakt
  • Kulcsszavak
  • Az allopurinol történelmi háttere
  • Összegzés
  • Kulcsszavak
  • Absztrakt
  • Kulcsszavak
  • Az allopurinol történelmi háttere
  • A xantin-oxidoreduktáz enzim szerkezete
  • A xantin-oxidáz szerepe az erõs testmozgással járó izomkárosodásban
  • Az allopurinol szerepe a primer és szekunder sarcopenia kezelésében
  • Következtetés
  • Finanszírozás
  • Összeférhetetlenség
  • Bibliográfia

española

A xantin-oxidáz (XO) az az enzim, amely katalizálja a hipoxantin xantinná, és ezen belül húgysavvá történő oxidációját, ezért fontos szerepet játszik a purinok katabolizmusában. Az allopurinol, egy purinanalóg, ismert XO-gátló, amelyet a klinikai gyakorlatban széles körben alkalmaznak köszvény kezelésére.

A legújabb tanulmányok azt mutatják, hogy az allopurinol csökkenti az oxidatív stresszt és javítja az érrendszer működését különféle kardiometabolikus betegségek esetén, növeli az angina pectorisban szenvedő betegeknél a testedzési időt, és javítja a szívizom kontraktilitásának hatékonyságát szívelégtelenség esetén. Az XO fontos szerepet játszik az izom összehúzódása során a szabad gyökök képződésében is, ezért összefüggésbe hozható a megerőltető testmozgással járó izomkárosodásokkal. Különböző kutatócsoportok bizonyították az allopurinol védő hatását az ilyen típusú károsodások megelőzésében.

Ezen előzmények figyelembevételével ebben a munkában megvizsgáltuk az allopurinol lehetséges szerepét a szarkopénia, egy geriátriai szindróma kezelésében, amelyet az izomtömeg és az erő progresszív és általános elvesztése jellemez, ami a fogyatékosság, az alacsony minőség fokozott kockázatát vonja maga után. az élet és a halál.

A xantin-oxidáz (XO) egy olyan enzim, amely katalizálja a hipoxantin xantinná és húgysavvá történő oxidációját, és fontos szerepet játszik a purin katabolizmusában. A purin analóg, az allopurinol, a XO jól ismert inhibitora, amelyet széles körben alkalmaznak a köszvény és a hiperurikémiával járó állapotok klinikai kezelésében. Újabb adatok azt mutatják, hogy az allopurinol csökkenti az oxidatív stresszt és javítja az érrendszer működését számos kardiometabolikus betegségben, meghosszabbítja az edzésidőt anginában és javítja a szív kontraktilitásának hatékonyságát szívelégtelenség esetén. Az XO fontos szerepet játszik a szabadgyökök kialakulásában is a vázizomzat összehúzódása során, és ez a kimerítő testmozgáshoz kapcsolódó izomkárosodáshoz kapcsolódik. Számos kutatócsoport kimutatta az allopurinol védőhatását az ilyen típusú károsodások megelőzésében.

Ennek alapján kritikus áttekintést nyújtunk be az allopurinol lehetséges szerepéről a szarkopenia, egy geriátriai szindróma kezelésében, amelyet a csontvázizom tömegének és erejének progresszív és általános vesztesége jellemez, és amely káros kockázatokkal jár, például fizikai fogyatékosság, gyenge életminőség és halál.

A purinok lebomlásának és a szabad gyökök xantin-oxidáz általi termelésének útja.

Farmakokinetikáját tekintve az allopurinol gyorsan felszívódik, és orális alkalmazás után 30-60 perccel éri el a csúcskoncentrációt a plazmában. Az oxipurinol orális biohasznosulása alacsonyabb, mint az allopurinolé. Az allopurinol felezési ideje a plazmában 2-3 óra, míg az oxipurinolé sokkal hosszabb, 14-30 óra a vese reabsorpciója miatt. .

Egyre több bizonyíték bizonyítja az XO szerepét iszkémiában és más típusú érrendszeri és gyulladásos betegségekben, valamint krónikus szívelégtelenségben. Lehetséges, sokkal újszerű szerepe a korral (szarkopénia) 6 vagy az immobilizációs folyamatokkal 7 járó izomtömeg- és erővesztés megelőzésében, gátlásával, ennek a felülvizsgálatnak a tárgya.

A xantin-oxidoreduktáz enzim szerkezete

A xantin-oxidoreduktáz (XOR) enzim eredetileg aldehid-oxidázként íródott le 1902-ben 8. Ez az enzim széles körben eloszlik a különböző összetettségű élőlények között, és létezését olyan egyszerű organizmusoktól kezdve, mint a baktériumok, a legfejlettebb emlősökig, például az emberig 5 bizonyították. Ez az enzim a különböző fajokban számos szubsztrát, például purin, pirimidin, pterin és aldehid hidroxilezését katalizálja. A XOR xantin-dehidrogenázként (XDH) szintetizálódik, és többnyire ilyen marad a sejtben, de gyorsan átalakulhat XO-formává a szulfhidril-maradékok oxidációjával vagy proteolízissel 9. Ez a konverzió csak emlősök XOR-jában fordul elő, ideértve az embert és a patkány 10-et is, szemben más fajokkal, például madarakkal, amelyeknél nem volt látható átalakulás XO-val. Mindkét enzimforma, az XDH és az XO, ugyanazon gén terméke, hasonló méretűek, azonos számú alegységgel rendelkeznek, és ugyanazokat a kofaktorokat igénylik 10 .

Ahogy az XO különböző kóros folyamatokkal függ össze és oxidatív károsodást okoz a szövetekben, az XDH fontos eleme lehet a szervezet védekezésének a szabad gyökök (RL) által okozott káros hatásokkal szemben a húgysav hatására, amely erős antioxidáns 11 .

A xantin-oxidáz szerepe az erõs testmozgással járó izomkárosodásban

A testmozgás gyakorlata számos előnnyel jár az egészség szempontjából, mivel megakadályozza az idő előtti halálozást és a szív- és érrendszeri betegségek, a magas vérnyomás, a rák, a cukorbetegség, az elhízás és az oszteoporózis kialakulását 16. A testmozgás előírása során azonban az egyik legfontosabb szempont az intenzitás, amellyel azt el kell végezni 17 .

1954-ben megjelent az első munka, amelyben az RL jelenlétét a vázizomzatban elektronikus paramágneses rezonancia segítségével bizonyították 18. Biológiai jelentősége azonban csak évekkel később volt nyilvánvaló, amikor azonosították az izomműködés és az RL biológia közötti kapcsolatot. 1978-ban a testmozgás fokozott lipidperoxidációval járt 19. Két évvel később Koren és mtsai. kimutatta, hogy az izomösszehúzódás következtében a vázizomzatban az RL növekedése 20. 1982-ben a Lester Packer csoport publikálta a terület legbefolyásosabb művét, és megmutatta, hogy az RL-tartalom 2–3-szorosára nő az állatok kimerülésig gyakorolt ​​izmaiban, és ezek összefüggenek az izmok fáradtságával 21 . Öt évvel később Jackson és mtsai. orientálja az RL-ek hatását a testmozgás által okozott izomkárosodásra, és demonstrálja az E 22-vitamin védő szerepét .

Az RL termelési útvonalak a vázizomzatban sokfélék az izom összehúzódása során (2. ábra). A mitokondriumokat évek óta a vázizomzat egyik fő RL-forrásának tekintik, mivel szerepet játszik a szuperoxid előállításában az elektronikus szállító lánc I. és III. Komplexében 24, 25. A legújabb eredmények azonban arra utalnak, hogy a mitokondriumok nem játszhatnak kritikus szerepet RL forrásaként a 26. gyakorlatban .

A szabadgyökök forrásai a vázizomzatban.

Az RL másik forrása a NAD (P) H oxidázok. Számos tanulmány azonosította ezeket az enzimeket, amelyek társulnak a szarkoplazmatikus retikulumhoz, a keresztirányú tubulusokhoz és a csontváz- és szívizom plazmamembránjához 23. Ez az enzim előnyösen NADH-t használ szubsztrátként. Az ezen enzimek által termelt szuperoxid a ryanodin receptor 27 oxidációja révén befolyásolja a kalcium felszabadulását a szarkoplazmatikus retikulumban. .

A foszfolipáz A2 az RL másik lehetséges forrása a vázizomzatban. Ez az enzim arachidonsavat állít elő, amely szubsztrátja az RL-termelő enzimek, például a lipoxigenáz aktiválásának a membránfoszfolipidekből 23. Másrészt a foszfolipáz A2 aktiválása stimulálhatja a NAD (P) H oxidázokat 23 .

A vázizmok másik fontos RL-forrása az XO. Ahogy az előző szakaszokban megjegyeztük, sok bizonyíték bizonyítja az XO szerepét az ischaemia 5-ben. A vázizomzat megerőltető testmozgás alatti metabolikus körülményei sok szempontból utánozzák az iszkémiás szövetek állapotát 28, ami az anyagcsere-stressz, például az iszkémia 28 körülményei között elősegíti az XOR átalakulását oxidáz-formájává. Nagy intenzitású edzés közben vagy a hosszan tartó testgyakorlás utolsó fázisaiban az anyagcsere-stressz az adenin nukleotidok szintjének csökkenésével és az XO szubsztrátjának, a hipoxantin 29 képződésének növekedésével jár. A szubsztrát hipoxantin magas szintjének jelenléte ezért lehetővé teszi az RL magas szintű termelését az izomban ezen enzim révén.

Annak a lehetősége iránti érdeklődés, hogy az RL részt vehet-e a megerőltető testmozgás után bekövetkező izomkárosodásban, abból a megfigyelésből fakadt, hogy az állatok E-vitamin-hiányával járó myopathiát a testmozgás váltotta ki 30. 1982-ben a megerőltető testgyakorlás során keletkezett LR-k először kapcsolódtak a kísérleti állatok szövetkárosodásához 31. Egy évvel később bebizonyosodott, hogy az E-vitamin-hiány az aerob állóképesség jelentős csökkenését okozza 32, és ez fokozza az izomkárosodást, amely stressz körülmények között következik be mind in vivo, mind in vitro vizsgálatokban 33,34 .

Hasonlóképpen, csoportunk kimutatta, hogy a fizikai edzéssel járó oxidatív stressz addig, amíg a kimerültség nem aktiválja a jelátviteli utakat, mint például a MAP kinázokat és az NF-кB gyulladásos kaszkádját a vázizomzatban, amelyeket gátolnak az allopurinol beadása az ilyen típusú gyakorlat elvégzése előtt 43 . Ezeket az eredményeket a közelmúltban részben megerősítették 44 .

Megállapítva, hogy az allopurinol beadása pozitív hatással van az izomkárosodás megelőzésére, alkalmazását kiterjesztették olyan egyéb állapotokra is, amelyekben az izomkárosodást vagy atrófiát oxidatív stressz közvetíti, például az alábbiakban leírtakra.

Az allopurinol szerepe a primer és szekunder sarcopenia kezelésében

A szarkopénia egy geriátriai szindróma, amelyet az erő és a csontváz izomtömegének progresszív és általános elveszítése jellemez, amelyet a nemkívánatos események, például a fogyatékosság, a rossz életminőség és a halál 45,46 fokozott kockázata kísér. A szarkopénia akkor sorolható elsődleges (életkorhoz kapcsolódó) kategóriába, ha nincs önmagában nyilvánvaló oka, amely ezt megmagyarázza. Másodlagosnak minősül, ha egy vagy több ok felelős. Ebben az értelemben a másodlagos szarkopenia összefüggésben lehet alacsony fizikai aktivitással (ülő életmód, immobilizáció, súlytalan állapotok), betegségekkel (előrehaladott szervelégtelenség, gyulladásos vagy endokrin betegségek) vagy táplálkozási szempontokkal (nem megfelelő fehérjebevitel, gyenge felszívódás, gyomor-bélrendszeri rendellenességek) ) 45 .

Az emberi öregedés az izomtömeg csökkenésével jár, amely az élet negyedik évtizedében kezdődik, évente 1% -os erővesztéssel, és amely a 47 év leforgása alatt felgyorsul. A szarkopéniával járó funkcionális gyengeség a 70 év feletti felnőttek körülbelül 7% -át, a 80 év felettiek 20% -át érinti 48,49. Az öregedési folyamat nemcsak az izomtömeg és a maximális erő csökkenésével jár, hanem a neuromuszkuláris rendszer robbanó erő előidéző ​​képességének csökkenésével is. Ez a csökkenés még drasztikusabb, mint az ugyanazon izomcsoport maximális erejének termelésénél megfigyelhető érték, amely megközelítőleg évi 3,5% -os veszteséget ér el 65 és 84 év között 50. Hasonlóképpen, az öregedéssel nagyobb csökkenés tapasztalható a gyors rángatózó izomrostok (II. Típus) által elfoglalt terület arányában, mint a lassan rángatózó izomrostok (I. típus) által elfoglalt területek aránya 51 .

A vázizom funkcionalitás elvesztésében szerepet játszó tényezők közül kiemelhetjük: a fehérjeszintézis és -degradáció változásai, gyulladás, hormonális változások és mitokondriális diszfunkció 6. Ezen változások többsége az oxidatív stresszhez kapcsolódik, 52,53 .

Különböző kutatócsoportok, köztük az 54-esek is megfigyelték az öreg állatok izmainak XO-aktivitásának növekedését (Lambertucci és mtsai, 2007; Hofer és mtsai, 2008; Ryan és mtsai, 2011a). Ezek a vizsgálatok az XO-aktivitás emelését összefüggésbe hozták az oxidatív stresszel, az izomtömeg csökkenésével (Hofer és mtsai, 2008), a maximális aerob sebességgel (Lambertucci és mtsai, 2007), valamint az izomerővel (Ryan és mtsai. 2011).

Ugyanezen vonalon egy nemrégiben végzett, idős embereknél végzett vizsgálat összefüggést vizsgált az allopurinol alkalmazása és a funkcionális eredmények között a Barthel-tesztben rehabilitáció után 3593 felvett betegnél, amelyek 3% -át (102 beteg) allopurinollal kezelték. Az eredmények magasabb Barthel-pontszámokat mutattak az allopurinollal kezelt csoportban (4,7 pont), mint a kezeletlenek (3,6 pont), ami arra utal, hogy a kezelt betegek függetlenebbek és nagyobb funkcionalitással rendelkeztek a mindennapi élet feladatai elvégzésének időpontjában 55. Ezek az eredmények arra engednek következtetni, hogy az allopurinol alkalmazása nagyobb mértékű funkciójavulással jár, idős betegek populációjában a rehabilitáció során a Barthel-index alapján mérve.

A másodlagos szarkopenia kapcsán bizonyíték van arra, hogy az allopurinollal végzett kezelés javíthatja azt. Az első vizsgálat, amelyben az allopurinolt rákellenes szerként adták be, kimutatta, hogy alkalmazása drámai módon apoptózist indukált az emberi prosztatarák sejtjeiben 56. Ezt követően a rák kezelésében bizonyos gyógyszerek által termelt magas húgysavszint csökkentésére használták. A közelmúltban az allopurinolt a rákkal társult cachexia kezelésére kezdték. Springer és mtsai. kimutatták, hogy kísérleti cachexia kiváltásával hepatoma rákos sejtek injektálásával kísérleti állatokban az XO aktivitás gátlása jelentősen csökkentette az oxidatív stressz szintjét és az ubiquitin proteasome rendszer aktivitását. Ez az izomtömeg megőrzését, és ezáltal a cachexia csökkenését eredményezte azoknál az állatoknál, akiknél allopurinollal vagy oxipurinollal kezelt daganatok alakultak ki, összehasonlítva a kezeletlenekkel 57.58 .

Úgy vélik, hogy ezeket az indikációkat az öregedés során kell megfigyelni 64. Ha terápiás monitorozás lehetséges, az adagokat a plazma oxipurinol-koncentrációjának 5-8 μg ml -1 (40-60 μM) értékéhez kell igazítani. Fontos megjegyezni, hogy az XO-aktivitás gátlásához szükséges szintnél jóval magasabb szinteket találunk, amikor az oxipurinol plazmakoncentrációját meghatározzuk olyan betegeknél, akiket krónikusan allopurinollal kezeltek. Ezért úgy tűnik, hogy általában az ilyen típusú betegek túlzott dózisban kapják az allopurinolt.

Az irodalomban számos bizonyíték található arról, hogy az XO-ból származó szabad gyökök milyen szerepet játszanak a primer és szekunder szarkopénia megjelenésében és kialakulásában. Az enzim gátlása allopurinol beadásával ígéretes hatást mutatott az izomerő és a tömeg megőrzésére az immobilizációs időszakok után vagy a cachexia kísérleti modelljeiben. Hasonlóképpen, bebizonyosodott az allopurinol szerepe az önállóság és a funkcionalitás fenntartásában idős egyéneknél. Véleményünk szerint az allopurinol a szarkopénia lehetséges kezelésének tekinthető, bár dózisát nagyon jól kell beállítani a lehetséges káros hatások elkerülése érdekében.

Ezt a munkát az alábbi támogatásokkal elnyert finanszírozásnak köszönhetően hajtották végre: ISCIII2006-RED13-027, az Idősödés és Gyengeség Kooperatív Kutatásának Tematikus Hálózatától (RETICEF); A Generalitat Valenciana Egészségügyi Minisztériumának PROMETEO 2010/074; 35NEURO GentxGent a valenciai közösség Gent Per Gent Alapítványától; Az ISCIII PI11/01068, valamint az EU által finanszírozott COSTB35 és CM1001.

Összeférhetetlenség

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek összeférhetetlenségük.