Tekintse meg az e médiumban megjelent cikkeket és tartalmakat, valamint a tudományos folyóiratok e-összefoglalóit a megjelenés idején

függőségi

Figyelmeztetéseknek és híreknek köszönhetően mindig tájékozott maradjon

Hozzáférhet exkluzív promóciókhoz az előfizetéseken, az indításokon és az akkreditált tanfolyamokon

Indexelve:

Kövess minket:

Az SJR egy tekintélyes mutató, amely azon az elképzelésen alapul, hogy az összes idézet nem egyenlő. Az SJR a Google oldalrangjához hasonló algoritmust használ; a publikáció hatásának mennyiségi és minőségi mértéke.

A SNIP lehetővé teszi a különböző tantárgyakból származó folyóiratok hatásának összehasonlítását, korrigálva az idézés valószínűségében a különböző tantárgyak folyóiratai között fennálló különbségeket.

Az amfetamin eredete

Az amfetamint először 1887-ben szintetizálta L. Edelano. 1920-ban Gordon Alles felfedezte, hogy az alapvegyület, az amfetamin-szulfát és még aktívabb dextroizomerje, a dextroamfetamin-szulfát, képes stimulálni a központi idegrendszert (CNS). 1931-ben az Egyesült Államok gyógyszerlaboratóriumaiban kezdték el tanulmányozni, majd öt évvel később, a tiltás alatt, az Smith Smith és Kleine & French, az Alles-szabadalmakat megszerző gyógyszergyártó cég bevezette az orvosi gyakorlatba Benzedrine ® néven törzsvendégek). Szinte azonnal a legaktívabb izomerje, a dextroamfetamin, amelyet Dexedrine ® néven (dexiként) forgalmaznak, megjelent a piacon. Miután bekerült a szabályozott anyagok listájába, az amfetamin mindkét típusa az olyan szubjektív hatásokhoz kapcsolódó becenevek alatt jelent meg az észak-amerikai feketepiacon, mint a sebesség (sebesség) és a felső (aktivátorok).

Felépítés és osztályozás

Az amfetaminok szimpatomimetikus aminok, szerkezeti kémiai képletük hasonló az adrenalinhoz (1. ábra). A két legszélesebb körben alkalmazott amfetamin, amelyből e csoport legmodernebb gyógyszerei származnak, a következők: d-amfetamin-szulfát vagy d-fenil-izopropil-amin (dexedrin), amely megfelel ennek az anyagnak a dextrotorált izomerjének, és a racém amfetamin-szulfát (benzedrin) ) (2. ábra). A dextrotator vegyület (dexedrin vagy d-benzedrin) kétszer olyan aktív, mint a racém vegyület (benzedrin), és négyszer aktívabb, mint a levorotator. Farmakológiai szempontból, mivel az adrenalinhoz hasonló kémiai szerkezetű vegyület eltávolodik tőle, hogy megközelítse az amfetaminokat, növeli a központi idegrendszer stimuláló aktivitását és csökkenti aktivitását a szervezet perifériáján (neurovegetatív rendszer).

1. ábra Az adrenalin kémiai szerkezete.

2. ábra A dl-amfetamin kémiai szerkezete.

A legszélesebb körben alkalmazott amfetamin-pszichostimuláns készítmények közé tartozik az amfetamin, fentermin, klór-fentermin és a metamfetamin (3. ábra), ez utóbbi nagy jelentőséggel bír, mivel ez az MDMA csoport alapja (3,4-metilén-dioxi-metamfetamin; ecstasy). A nem amfetamin-heterociklusos aminok csoportjába tartozó, piperdin-ecetsavból nyert vegyületek sora is megjelent, mint például a metil-fenidát és a pripadol. Egyéb heterociklusos aminok a facetoteran és a fenmentrazin. Ezek a gyógyszerek viszonylag új keletűek, bár a növényt, amelyből az efedrin származik (Catha edulis), már az ókortól kezdve használták az asztma kezelésében. A hatvanas évektől kezdve az étvágycsökkentő (anorektikus) tulajdonságai miatt a reklám ismét fokozta az amfetaminok használatát.

3. ábra Az amfetamin és néhány származék kémiai szerkezete.

Cselekvési mechanizmusok

Az amfetaminok hatásmechanizmusa számos neurotranszmittert tartalmaz, mint például dopamin, szerotonin, adrenalin és noradrenalin.

Fokozott dopamin felszabadulás

A neurotranszmitter koncentrációjának növekedése a szinaptikus térben mind az újrafelvétel blokkolásával történik, a kokainhoz hasonló mechanizmusban, de más rögzítési ponttal, mind pedig fokozott felszabadulás révén, mivel a d-amfetamin behatolhat az idegsejtbe és kiszoríthatja a dopamint nem szemcsés citoplazmatikus lerakódásai (4. ábra), az ebből következő 1,2-es neurotranszmitter kimerülésével .

4. ábra: Az amfetaminek hatásmechanizmusának vázlata a dopaminerg és noradrenerg neurotranszmissziós rendszereken. DA: dopamin; NA: noradrenalin.

Ez a dopamin növekedés a laterális hipotalamusz területein dózisfüggő módon szabályozza az étvágyérzetet. Míg a nigrostriatalis és a mezokortikolimbikus utak emelkedett dopaminszintjei (5. ábra) szerepet játszanak az amfetamin pszichostimuláló és jutalmazó tulajdonságaiban.

5. ábra A mezokortikolimbikus dopaminerg útvonal diagramja. ATV: ventrális tegmentális terület.

A szerotonin újrafelvételének gátlása

Az amfetamin növeli az extracelluláris szerotonin 3 koncentrációját azáltal, hogy kiszorítja a neurotranszmittert specifikus preszinaptikus transzporteréből. Amikor az amfetamin kötődik a szerotonin transzporterekhez, egyrészt megakadályozza, hogy belépjen a terminálba, másrészt megfordítja az újrafelvételi mechanizmust, így a szerotonin kilép a szinaptikus térből. Ez a mechanizmus szelektívebbnek tűnik olyan gyógyszerekkel szemben, mint a fenfluramin és a dexfenfluramin, amelyek szintén felszabadítják a szerotonint az intracelluláris raktárakból, és képesek aktiválni az 5-HT1 receptorokat. A szerotonin növekedése az amfetaminok által okozott anorektikus hatásba is beleszól.

A noradrenalin fokozott felszabadulása

Az amfetaminok megkönnyítik a noradrenalin felszabadulását azáltal, hogy az újrafelvételi mechanizmus révén az idegvégződésekbe szállítják őket (4. ábra). Az idegvégződésekbe kerülve a hólyagos transzporter átveszi a citoszolba távozó noradrenalin ellenében. Csak gyengén hatnak az adrenerg receptorokra. Ez a mechanizmus részben megmagyarázná az amfetaminek központi hatásait, például a megnövekedett motoros aktivitást, a csökkent fáradtságot és az ezeket a gyógyszereket kísérő perifériás hatásokat, mint például a tachycardia, az izzadás és a vizelési nehézség.

A vezikuláris monoamin transzporter zavara

A vezikuláris monoamin transzporter (VMAT2) főként a központi idegrendszerben található, és felelős a citoplazmában lévő monoaminoknak a tároló vezikulákba történő szállításáért. Az amfetaminok megszakíthatják ezen szinaptikus hólyagok membránjában meglévő protongradienseket, és ezáltal működésüket is. Ily módon megfordítják ezeknek a transzportereknek az áramlását, megnövelve a noradrenalin, a dopamin és a szerotonin citoplazmatikus koncentrációját. Mivel a VMAT2 feltáró szerepet játszhat a mozgásstimulációban és az amfetaminok által előidézett erősítő tulajdonságokban, célpontja lenne a pszichostimulánsok használatával kapcsolatos addiktív folyamatok terápiás stratégiáinak kidolgozása 4 .

Az amfetaminok farmakológiai hatása

Perifériás szinten

Az amfetaminok perifériás érszűkületet okoznak, és ennek következtében mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás emelkedik. Növeli a pulzusszámot a béta adrenerg hatás miatt, bár reflexszerűen is csökkenhet. A simaizom szintjén az írisz radiális izma összehúzódik, ami mydriasishoz és az intraokuláris nyomás növekedéséhez vezet. Csökken a perisztaltika, valamint a váladék. Béta adrenerg hatással ellazítja a hörgő izmokat. Összehúzza a hólyag záróizmait, ezáltal megnehezítve a vizeletet.

A központi idegrendszer szintjén

Az amfetaminok éberséget, ingerlést, az intellektuális teljesítmény javulását és a manuális feladatok végrehajtását, energiaérzetet, a fáradtság, az alvás és az éhség csökkenését váltják ki. Nagy a lehetőségük a visszaélésekre, és függőséget okozhatnak. Kísérleti állatokban az amfetaminok dózisfüggő növekedést okoznak a mozgásszervi aktivitásban, nagy dózisban pedig sztereotípiákat eredményeznek. Felvetődött, hogy az emberben végzett mértéktelen evés az állatok sztereotip viselkedésének a megnyilvánulása lehet.

A szubjektív és az objektív hatások egyaránt tolerálják a tolerancia jelenségét az amfetaminok és származékaik ismételt fogyasztása után, így nagyobb dózisra van szükség ugyanazon hatás eléréséhez.

Ez a tolerancia krónikusan vagy akut módon megállapítható (tachyphylaxis). A tolerancia vagy a deszenzitizálás javasolt mechanizmusa a receptor foszforilezéséből áll, amely elválasztást vált ki a G fehérje és maga a receptor között. A krónikus és az akut tolerancia részben felelős az amfetamin-származékokkal való visszaélésért, a stimuláns hatások keresése miatt. A tachyphylaxia a maga részéről túladagoláshoz vezethet, veszélyeztetve a fogyasztó életét. Klinikailag kereszt-toleranciát figyeltek meg az amfetamin-típusú szimpatomimetikus szerek között, patkányokban pedig a kokain és az amfetamin anorexiás hatása közötti kereszt-toleranciát igazolták. Ezenkívül fordított toleranciát vagy szenzibilizációt írtak le, amely jellemző az amfetamin-származékok fogyasztására, és amely a szokásos adagok bevétele után túladagolás állapotában nyilvánul meg.

Az amfetaminokat eleinte egyetlen dózisban fogyasztják, és eufóriát és megerősítést (iniciációs fázist) produkálnak, elsősorban azért, mert képesek dopamint felszabadítani a mezokortikolimbikus útvonal dopamin termináljain (nucleus accumbens és prefrontális kéreg). Amikor a fogyasztás növekszik (konszolidációs fázis), megjelenik a tolerancia, amelyet a dózis növelésével vagy az alkalmazás módjának megváltoztatásával lehet legyőzni. Ebben a szakaszban megkezdődik a dopamin kimerülés. A tolerancia növekszik, és a fogyasztás megindulás formájában kezdődik az eufória fenntartása érdekében. A falatozás körülbelül 12-48 órán át tart, és az alany kimerülésével ér véget, amelynek felépüléséhez több nap szükséges. Ebben a fázisban a dopaminszint nagymértékben csökken, és lehetséges, hogy idegsejtek megváltoznak.

A IV. Mentális rendellenességek diagnosztikai és statisztikai kézikönyve (DSM-IV) a visszaélések általános kritériumai (a függőségénél ritkább használat) érvényesek az amfetaminokra és a szintetikus kábítószerekre. Megállapítják a kötelezettségek megszegését, a fogyasztást kockázatos helyzetekben, és jogi, társadalmi és személyközi problémákat okozhatnak e fogyasztás és annak következményei miatt.

A metamfetamin neurotoxicitása

Neurobiológiai vizsgálatok laboratóriumi állatokon

Hatás a mozgásszervi aktivitásra

Az amfetaminok központi stimulációt hoznak létre, 11 amelyet az állatok mozgásszervi, alvási és elektroencefalográfiai aktivitására gyakorolt ​​hatásuk leírására használnak. Kezdetben az amfetamin riasztási állapotot vált ki, amely a felfedező magatartás, az ápolás, a függőleges és a vízszintes mozgás növekedésével jár, majd ezen tevékenységek csökkenésével jár a sztereotip viselkedés (inverz U alakú dózisválasz) javára. A neuroanatómiai vizsgálatok azt mutatják, hogy az amfetaminok által termelt mozgásszervi aktivitás növekedése a nigrostriatalis és a mezolimbikus dopaminerg rendszertől függ. Ezenkívül a norepinefrin központi felszabadulása fontos lehet a hiperlokomózióban. Másrészt úgy tűnik, hogy a sztereotípiákat az újonnan szintetizált dopamin felszabadulása közvetíti a nigrostriatalis és a mezolimbikus dopaminerg útvonalakban, és a dopaminerg és a kolinerg rendszer egyensúlya szabályozza őket.

Az agresszív viselkedésre gyakorolt ​​hatások

A tanulásra gyakorolt ​​hatások

A legtöbb állatkísérlet azt sugallja, hogy az amfetamin nem rontja a tanulást, és bizonyos körülmények között akár javíthatja is. Vannak azonban olyan adatok is, amelyek káros hatásokat mutatnak 13. Ami jól megalapozott, az az, hogy az amfetamin hatására elsajátított tanulás jobban emlékezik rá, ha a teszt napján sóoldat helyett amfetamint adnak be. Ezenkívül az amfetamin megvonása során az amfetamin hatása alatt tanult viselkedés zavarai jelennek meg. Így bebizonyosodott, hogy az amfetamin állaton belül termelődő belső állapota befolyásolja az e szer alatt megtanult feladatok megtanulását (állapotfüggő tanulás). Ez a belső állapot diszkriminatív ösztönzőként szolgál. A neurofarmakológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy az amfetamin által kiváltott állapotot a dopaminerg neurotranszmissziós rendszer közvetíti a mezolimbikus út szintjén. Fontos tény, hogy az amfetamin megkülönböztető tulajdonságai nem társultak annak pszichostimuláns hatásaival 14 .

Pozitív erősítő hatások

Emberre gyakorolt ​​hatások

A fő amfetaminok emberben történő beadása stimuláló hatásokat vált ki, a jó közérzet, az eufória, az energia, a fáradtság és az alvás csökkenése, az éberség érzése, az értelmi és pszichomotoros teljesítmény javulása és az éhség csökkenése. A hatások beadása után egy órával kezdődnek, maximum 1-3 óra között jelentkeznek, és 8-12 óráig is fennmaradhatnak 21. Amikor a kellemes hatások megszűnnek, leesés (összeomlás) érezhető, diszforia, fáradtság, depresszió, bomlás, ingerlékenység, álmatlanság vagy álmosság. Ezek az alacsonyabb szintek akkor intenzívebbek, ha az amfetaminhasználat magas volt, vagy többször használták. Gyakran előfordul, hogy kényszeresen (mértéktelen evés) fogyasztanak egy-két napig, ez a tény fizikai és szellemi kimerültségi állapotban (alacsony) hagyja az egyént. Több napba telhet, mire gyermeke felépül, mielőtt újabb falatot kezdene.

Kölcsönhatások más gyógyszerekkel

Acetazolamid: növelheti az amfetamin plazmakoncentrációját.

Alkohol: növelheti az amfetamin plazmakoncentrációját.

Aszkorbinsav: a vizelet pH-értékének csökkenése növelheti az amfetamin kiválasztódását.

Furazolidon: Az amfetaminok hipertóniás reakciót válthatnak ki furazolidonnal kezelt betegeknél.

Guanetidin: az amfetaminok gátolják a guanetidin vérnyomáscsökkentő reakcióját.

Haloperidol: Korlátozott bizonyítékok vannak arra vonatkozóan, hogy a haloperidol gátolhatja az amfetamin hatásait. Ennek az interakciónak a klinikai jelentősége azonban még nem bizonyított.

Lítium-karbonát: van néhány olyan egyedi eset, amely jelzi, hogy ez az anyag gátolhatja az amfetamin hatásait.

Monoamin-oxidáz (MAO): az amfetaminok hipertóniás reakciót okoznak a MAO-gátlókkal kezelt betegeknél.

Noradrenalin: Az amfetaminnal való visszaélés fokozhatja a noradrenalin érszűkítő reakcióját.

Fenotiazinok: az amfetamin gátolhatja ezen anyagok antipszichotikus hatását, a fenotiazinok pedig gátolhatják az amfetamin anorektikus hatását.

Nátrium-hidrogén-karbonát: ennek az anyagnak a nagy dózisa gátolja az amfetamin eliminációját, ezáltal fokozva annak hatását.

Dohányzás: úgy tűnik, hogy az amfetamin dózisfüggő növekedést vált ki a dohányzásban.

Triciklikus antidepresszánsok: elméletileg fokozzák az amfetamin hatását. Ennek a ténynek azonban nincs klinikai bizonyítéka.

Emberre gyakorolt ​​káros hatások

Az amfetaminek jelenlegi terápiás javallatai nagyon korlátozottak.

Nem ajánlott csökkenteni az éhséget az elhízás kezelésében. Alkalmazásának egyetlen két javallata a narkolepszia és a gyermekkori figyelemhiány kezelése. Ezekben a gyermekeknél a leggyakrabban használt anyag a metilfenidát.

A kutatómunkát a Belügyminisztérium finanszírozza a kábítószer-ellenes nemzeti terv, a Carlos III Egészségügyi Intézet (FIS 070709) és az Addictive Disorders Network RD 06/001/001 révén.

A szerző kijelenti, hogy nincs összeférhetetlenség.

ROBLEDO atya
Pompeu Fabra Egyetem és az IMIM.
Dr. Aiguader utca 88.
08003 Barcelona. Spanyolország.
E-mail: [email protected]

Beérkezett: 2008.06-16
Közzétételre elfogadva: 2008.06.28