A Revista Española de Cardiología egy nemzetközi tudományos folyóirat, amely a szív- és érrendszeri betegségekkel foglalkozik. 1947 óta szerkesztve a REC Publications, a Spanyol Kardiológiai Társaság tudományos folyóiratcsaládjának élén áll. A folyóirat spanyol és angol nyelven publikál a szív- és érrendszeri betegségek minden vonatkozásáról.

nesis

Indexelve:

Bővített/aktuális tartalom/MEDI/Index Medicus/Embase/Excerpta Medica/ScienceDirect/Scopus

Kövess minket:

Az impakt faktor az előző két évben a kiadványban megjelent művek átlagosan egy évben kapott idézetek számát méri.

A CiteScore a közzétett cikkenként kapott idézetek átlagos számát méri. Olvass tovább

Az SJR egy tekintélyes mutató, amely azon az elképzelésen alapul, hogy az összes idézet nem egyenlő. Az SJR a Google oldalrangjához hasonló algoritmust használ; a publikáció hatásának mennyiségi és minőségi mértéke.

A SNIP lehetővé teszi a különböző tantárgyakból származó folyóiratok hatásának összehasonlítását, korrigálva az idézés valószínűségében a különböző tantárgyak folyóiratai között fennálló különbségeket.

Szelektív inzulinrezisztencia és kompenzációs hiperinsulinémia: patofiziológia

1. ábra Az inzulin jelátviteli útvonal és az inzulinrezisztencia romlása. A receptor tirozin-kinázához való kötődése után az inzulin a receptor dimerizációját és a foszforilációs jelenségek kaszkádjának aktiválódását indukálja, amely kétféle hatást eredményez: a) "metabolikus" hatások, amelyek elősegítik a glükóz transzportját, a glikogén és fehérjék szintézisét, gátlást a lipolízis, az apoptózis elleni védelem és a nitrogén-oxid felszabadulás (tágan „gyulladáscsökkentő hatásként” ismertetve), valamint b) növekedést és differenciálódást elősegítő hatások, amelyek a gyulladás és az aterogenezis (azaz gyulladáscsökkentő és mitogén inzulin) elősegítéséhez vezetnek jelzés). Akt: protein-kináz B; eNOS: endotheliális nitrogén-oxid szintáz; ERK: extracelluláris receptor kináz; IRS-1: 1 inzulin szubsztrát receptor; JNK: c-Jun NH2-1 terminális kináz; MEK: mitogénnel aktivált protein kináz/extracelluláris receptor kináz; p38: p38 mitogénnel aktivált protein-kináz; PD (PD98059) és UO126: extracelluláris receptor kináz inhibitorok 1/2; PI3-kináz: foszfatidil-inozitol (IP) 3-kináz; wortmannin: PI3-kináz inhibitor.

Az inzulin fontos szerepet játszik az erek homeosztázisának fenntartásában az endotheliumból származó NO aktiválása révén. Az inzulin növeli az endoteliális NO-termelést azáltal, hogy aktiválja a NOS-III-t (endoteliális NOS) gyors poszt-transzlációs mechanizmusokon keresztül, amelyek a PI3K/Akt jelátviteli útvonalon keresztül hatnak 23. Az inzulinrezisztencia állapotaiban a PI3K/Akt út szelektíven gátolt, és ez endothel diszfunkcióhoz vezet, ennek következtében megnő az érrendszeri tónus és a magas vérnyomás, fokozódik az endothelsejtek és a leukociták közötti interakció, valamint egy protrombotikus állapot. Ezt a "szelektív" inzulinrezisztenciát elhízott személyek és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek vázizomában 24, valamint elhízott Zucker patkányok erekben és szívizomban bizonyították. Ebben a helyzetben az inzulin normál fiziológiai antiaterogén hatása, amely nagyrészt annak köszönhető, hogy növeli az NO-termelést, proaterogén hatássá válik 25 .

Ördögi kör a hiperinsulinémia és az inzulinrezisztencia között

Az inzulinrezisztencia állapotában mutatott magas plazma inzulin koncentráció egy ördögi kört is kiválthat, amely tovább növeli az inzulinrezisztenciát26 azáltal, hogy elnyomja a PI3K/AKT/NO tengelyen keresztül jelentkező hatásokat, és ezáltal a rendszert ki tudja dobni az egyensúlyból. a MAPK aktiválásával kapcsolatos hatások nettó javítása. Mivel az inzulin egy sor biológiai hatást vált ki receptorának (IR) megkötésén és aktiválásán keresztül, amely tirozin-kináz aktivitással rendelkezik specifikus szubsztrátokon, például IRS-1 és −2 27, az egereknek az IRS-1 specifikus törlése és Az IRS-2 gének inzulinrezisztencia 28. fenotípust mutatnak .

A hiperinsulinémia állatmodelljeiben, például ob/ob egerekben és elhízott Zucker patkányokban, az IRS-1 és IRS-2 fehérjék alacsony szintje figyelhető meg a májban 29, 30. Ezeket a modelleket az jellemzi, hogy inzulinrezisztenciával rendelkeznek, és csökkent az IR/IRS-1/PI3K/AKT tengely funkciója a májban és a vázizomban. Kimutatták, hogy a magas inzulinkoncentrációjú myoblastok rövid in vitro inkubációi PI3K által közvetített csökkenést okoznak az IRS-1 fehérje expressziójában és deszenzitizálják az inzulin szignál transzdukciós mechanizmusait. Végül a tenyésztett myoblastok magas inzulin-koncentrációval való tartós expozíciója az IR/IRS-1/PI3K/AKT tengely aktivitásának csökkenésével jár. Kimutattuk, hogy az emberi köldökvénás endothelsejtek magas inzulin-koncentrációval történő hosszan tartó expozíciója a PI3K/AKT/eNOS tengely negatív szabályozását indukálja, amely párhuzamos az 1. érrendszeri adhéziós molekula (VCAM-1) megnövekedett expressziójával 32. Azonban azok a molekuláris mechanizmusok, amelyek révén a hiperinsulinémia az inzulinrezisztenciához vezet vagy súlyosbítja, még mindig nem ismertek.

Hyperinsulinemia és érrendszeri betegségek: laboratóriumi bizonyítékok

Állatoknál a hosszú távú inzulinkezelés lipidekben gazdag artériás elváltozásokat vált ki és stimulálja a fal megvastagodását. Az ilyen elváltozásokat okozó mechanizmusok a zsírszövet koleszterinszintézisének növekedése, az alacsony sűrűségű lipoprotein és a nagy sűrűségű lipoprotein receptorok arányának egyensúlyhiánya (az előbbiek növekedésével, az utóbbiak csökkenésével) és a kis sűrűségű lipoproteinek kötése artériás simaizomsejtekhez 10. Az inzulin emellett növekedési faktor, amely elősegítheti az angiogenezist és a simaizomsejtek proliferációját azáltal, hogy ugyanazokat az útvonalakat aktiválja, amelyeket az inzulinszerű növekedési faktorok (IGF) aktiválnak 40. Úgy tűnik, hogy az inzulin ezen hatásai szerepet játszanak a retina neovaszkularizációjában, ezért kulcsfontosságú szerepet játszanak a diabéteszes mikroangiopátia patofiziológiájában és az érelmeszesedés (potenciálisan) destabilizálásában 41, 42, 43 .

További lehetséges releváns mechanizmusok, amelyek révén a magas inzulinkoncentráció kedvez az ateroszklerózisnak, a 44 endoteliális diszfunkció és a 45 makrofág-apoptózis gátlása. Az endotheli diszfunkció megelőzi és megjósolja a makrovaszkuláris eseményeket. Egészséges emberekben az inzulin infúzió a patofiziológiailag releváns koncentrációk (> 120pmol/l) elérése után súlyos endotheliális diszfunkciókat indukálhat a nagy artériákban. A mechanizmusok valószínűleg tartalmazzák az intracelluláris oxidatív stressz növekedését 46. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az inzulin stimulálja az endotelin termelést, a szimpatikus rendszer aktivitását és a nátrium visszatartást 47. Ezenkívül az inzulin megkönnyíti a simaizomsejtek migrációját és proliferációját, növeli az extracelluláris mátrix termelését és procoaguláns állapotot indukál, 48 esetleg hozzájárulhat az angioplasztika utáni restenosis kialakulásához, ami a betegeknél gyakrabban fordul elő. Cukorbeteg betegek, mint nem cukorbetegek 49 .

Hiperinzulinémia és szív- és érrendszeri betegségek: az ágy mellett nyert bizonyítékok

Az inzulin patofiziológiai koncentrációja növeli az endothelin, a proinflammatorikus citokinek, az endotheliális leukocita adhéziós molekulák és a PAI-1 termelését, ami általános vaszkuláris proinflammatorikus hatásokat okoz. Az in vitro és in vivo vizsgálatok eredményei rámutatnak a patofiziológiai és farmakológiai inzulin koncentrációk kórokozó szerepére az érrendszeri betegségekben. További kutatásokra lesz szükség a MAPK és PKC útvonalak specifikus inhibitorainak új farmakológiai szerként történő alkalmazásához a pro-atherogén inzulin szignalizáció kezeléséhez.

A szerzők itt leírt eredeti munkáját az Istituto Nazionale per le Ricerche Cardiovascolari a Raffaele De Caterina támogatásával támogatták.