Az immunogenitás NEM fontos Dra. Andrea Vargas

dózis ADAb

Az immunogenitás meghatározása Biológiai gyógyszerellenes antitestek (ADA) és immunogenitás Végső gondolatok

IMMUNOGENITÁS Egy fehérje vagy más makromolekula képessége az immunválasz stimulálására in vivo Immunogenitás: FDA "A terápiás fehérje hajlandósága immunválasz kiváltására önmagára és a kapcsolódó fehérjékre vagy immunológiai szempontból káros klinikai események kiváltására"

A fehérje terápiákra adott immunválaszok aggályokat vetnek fel a biztonság és a hatékonyság szempontjából. Sejtes válasz kiváltása Humorális válasz kiváltása ADA Az ADA következményei: Nincs hatás Az endogén fehérjék hiánya vagy alacsony hatékonysága Általános immunológiai hatás Schellekens H; 2002, Nature Reviwes Drugs discovery, vol: 1: 457-462 scheaverbeke, T és mtsai, Rheumatology (Oxford). 2016. február; 55 (2): 210-20 S. Porter Rekombináns humán fehérjékre adott humán immunválasz J Pharm Sci, 90 (2001), pp. 1-11 Medline E. Koren, L.A. Zuckerman, A.R. Mire-Sluis Emberi terápiás fehérjékre adott immunválaszai - klinikai jelentőség, értékelés és előrejelzés Curr Pharm Biotechnol, 3 (2002), pp. 349-360 Medline

Az immunogenitás kialakulása a termékhez kapcsolódó különböző tényezőkre reagál: Fehérje szerkezete Gyártási folyamat Szennyeződések A gazdasejt fehérjéi vagy szennyeződései Aggregátumok képződése Denaturált fehérjék a betegséghez kapcsolódóan: Alapbetegség A betegség súlyossága (gyulladás mértéke) Immunogenitás Biofarmácia Patient: Immun státusú szérum albumin koncentráció Testtömeg index Kezelés Kapcsolódó: Adagolási rend: Adagolás, gyakoriság és időtartam Az ismételt alkalmazás immunogénebb, mint egyetlen dózis. Az immunogenitás gyakoribb adagolással és hosszabb kezeléssel növekszik. Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek Az egyidejűleg alkalmazott immunszuppresszánsok csökkenthetik az immunogenitás szintjét (pl. Gyógyszerellenes antitestek kifejlődése). Schellekens H. Nat Rev Drug Discov 2002; 1: 457-462

Immunogenitás biológiai termékekben Ez minden biotechnológiai termék biztonsági/hatékonysági szempontja. Közvetlenül kapcsolódik a termék minőségéhez és a gazdához kapcsolódó tényezőkhöz. A klinikai immunogenitás előrejelzésére nincs analitikai, in vitro vagy állatmodell-vizsgálat. Engedélyezés utáni farmakovigilancia szükséges egy globális kockázatkezelési program részeként.

Az immunogenitás értékelése A termék beadásának időtartama Jellemzően legalább tizenkét hónap a krónikusan alkalmazott biofarmakonok esetében. Az értékelés a következőket tartalmazza: Antitestek rögzítése Semlegesítő antitestek Elvégzendő immunogenitási vizsgálatok Elég érzékeny, még akkor is, ha a gyógyszer jelen van. A forgalomba hozatal utáni értékelés gyakran szükséges az immunogenitással kapcsolatos ritka események felderítéséhez. Az FDA útmutató tervezetei tudományos megfontolások a referencia-fehérjetermékekkel való biohasonlóság demonstrálásában (2012. február), amerikai útmutatás; EMA: A CHMP iránymutatása a biotechnológiai eredetű fehérjéket aktív anyagként tartalmazó hasonló biológiai gyógyszerekről: nem klinikai és klinikai kérdések (2006. február 22.); 3. EMA: CHMP útmutató a monoklonális antitesteket tartalmazó, nem klinikai és klinikai kérdéseket tartalmazó hasonló biológiai gyógyszerekről (2012. május 30.) EMA: CHMP útmutató az in vivo klinikai alkalmazásra szánt monoklonális antitestek immunogenitásának értékeléséről (2012. május 24.)

Az értékelés korlátai Az adatok a vizsgálat érzékenységétől és specifitásától függenek. A tesztekre és referenciákra vonatkozó nemzetközi szabványok hiánya. A BS-terméket és a BPR-terméket ugyanabban a vizsgálatban kell értékelni, ugyanazon beteg szérummal, amikor csak lehetséges. Az ADAb-val kapcsolatos események kellő és következetes leírásának hiánya zavart vagy rossz irányítást okozhat. 1Jahn EM és mtsai. New Biotechnology 2009; 25 (5): 280-286 2. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM192750.pdf 2.http: //www.ema.europa.eu/docs /hu_HU/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003947.pdf 4. Rafiq Islam; Bioanalysis (2014) 6 (3), 349 356

Anti TNF: antitestek és fúziós fehérjék

Hasznos az antitestek adagolása a klinikai gyakorlatban a terápiás döntéshozatalhoz?

Reumatológia, 55. évfolyam, 2. szám, 2016. február 1., 210 220. oldal,

Jóllehet az ADAbs az Adalimumabra gyakoribb, mint az Etanercept, az RA-ban szenvedő betegek fenntartási arányában csak kis különbség mutatkozik, az IFX-rezisztens betegek csak 42% -ában volt ADAb; arra utal, hogy más tényezők fontos szerepet játszanak a terápiás rezisztencia kialakulásában.

Az immunogenitás valószínűleg NEM az egyetlen oka a biológiai gyógyszerek hatékonyságának elvesztésére. A gyógyszer szérumkoncentrációja lehet a leghasznosabb teszt a nem reagálók körében: - Megfelelő koncentráció, átállás másik biológiai ágens-osztályra - Alacsony koncentráció, az eredmény jelzi elégtelen adag vagy ADA-k képződése

TDM (terápiás gyógyszerfigyelés) nem reagál az antitnf-re cselekvés

A tumor nekrózis faktor specifikus semlegesítő szerekkel szembeni gyógyszerellenes antitestek krónikus gyulladásos betegségekben: valódi kérdés, klinikai perspektíva; kommentár Vincent és munkatársai cikkéhez. Alfons A den Broeder, Aatke van der Maas, Bart J F van den Bemt Reumatológiai Tanszék, Sint Maartenskliniek, Nijmegen, Hollandia Gyógyszerészeti Minisztérium, Sint Maartenskliniek, Nijmegen, Hollandia FoAnn Rheum Dis. 2013. július; 72 (7): e14. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203648. Epub 2013 április 12.

«Az a következtetés, miszerint a biológiai kezelésekre nem reagáló gyulladásos megbetegedésekben szenvedő betegek klinikai döntéshozatalakor az ADA-szintek mérését kell felhasználni a költségek megtakarítása, a nemkívánatos események megelőzése és a betegség aktivitásának javítása érdekében, ideértve annak javasolt algoritmusát, hibásnak tűnik, és eddig nem támasztják alá bizonyítékokkal . »

TDM (A terápiás gyógyszermonitorozásnak nincs bizonyított értéke a biológiai kezelésekben. Nem reagál az antitnf-re. Gyógyszerkoncentráció és mérés ADAb Aloptimális dózis ADAb - Aloptimális dózis ADAb + Optimális dózis ADAb + Optimális dózis ADAb - Dózis vagy frekvencia növelése Váltás mással anti-TNF kapcsoló egy másik hatásmechanizmushoz

Következtetések Másodlagos kudarc esetén az ADA + jó reakciót jósol egy második anti-tnf-re. A völgyben tartósan megfelelő koncentrációjú gyógyszer alacsonyabb relapszusszámmal jár a kezelés során. Vande Casteele N, Ferrante M, van Assche G, V. balett, Compernolle G, van SteenK és mtsai. Az infliximab minimális koncentrációja a gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegek számára. Gasztroenterológia. 2015; 148: 1320 9 Cornillie F, Hanauer SB, Diamond RH, Wang J, Tang KL, Xu Z és mtsai. A postinductionserum infliximab minimális szintje és a C-reaktív fehérje szintjének csökkenése összefüggésbe hozható az infliximab tartós, tartós válaszával: Az ACCENT I vizsgálat retrospektív elemzése. Belek. 2014; 63: 1721 7. Plasencia C, Pascual-Salcedo D, García-Carazo S, Lojo L, Nu no L, Villalba Aet al. Az első anti-tnf terápia immunogenitása határozza meg a második anti tnf terápia spondyloarthritisben szenvedő betegeknél. ArthritisRes Ther. 2013; 15: R79R797. J.M. García Ruiz de Morales et al./Med Clin (Barc). 2016; 147 (9): 410 416

Következtetések Vannak nem reagáló betegek, akiknek magas a gyógyszerszintje: Az anti-tnf-re adott válasz nem farmakokinetikai mechanizmusokkal és a TNF-től eltérő patogén útvonalak létezésével függ össze. A másodlagos kudarcok csupán 20% -a az ADAb képződésének tudható be. Az akut infúziós reakciók többsége az infúzió sebességéből adódik, és nem az ADAb J.M. García Ruiz de Morales et al./Med Clin (Barc). 2016; 147 (9): 410 416 O Meara S, Nanda KS, Moss AC. Infliximab antitestek és az infúziós reakciók kockázata gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeknél: Szisztematikus áttekintés és metaanalízis. Inflamm Bow Dis. 2014; 4: 1 6

J.M. García Ruiz de Morales et al./Med Clin (Barc). 2016; 147 (9): 410 416 Vannak olyan betegek, akik jól reagálnak az alacsonyabb gyógyszerszintet mutató kezelésre

Kay J és mtsai. Ann Rheum Dis 2017; 0: 1 10. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211937

Hasznos az antitestek adagolása a klinikai gyakorlatban a terápiás döntéshozatalhoz?

Az immunogenitás meghatározása Biológiai gyógyszerellenes antitestek (ADA) és immunogenitás Végső gondolatok

Az immunogenitás a biológiai anyagok hatékonyságának elvesztésének végső magyarázata?

A válaszadók és a nem válaszolók száma hasonló volt, és az ETN elleni ADAb-t egyik vizsgálatban sem sikerült kimutatni.

Célkitűzések: A gyógyszerellenes antitestek (ADAb) előfordulási gyakoriságának értékelése RA-val kezelt betegeknél, akiket ETN, ADL vagy IFX kezeltek. Határozza meg az ADAb és a koncentráció, a hatékonyság és a beteg által jelentett eredmények kapcsolatát. Multinacionális tanulmány, keresztmetszeti NCT 01981473