A Cell Metabolism folyóiratban megjelent tanulmányban a tudósok kis adagokban a CNIO-PI3Ki gátlót adagolták elhízott egereknek, hónapokig magas zsírtartalmú étrendben.

Az Országos Rákkutató Központ (CNIO) kutatói kimutatták, hogy a PI3K enzim részleges farmakológiai gátlása elhízott egerekben és majmokban csökkenti a testtömeget és a metabolikus szindróma fiziológiai megnyilvánulásait, különösen a cukorbetegség és a máj steatosis (zsírmáj), mellékhatásokat vagy toxicitást nem mutat. A Cell Metabolism folyóiratban megjelent mű a Tumor Suppression Group, amelyet a CNIO Manuel Serrano vezetett, és az amerikai Rafael de Cabo által vezetett Translation Gerontology Branch együttműködés. Nemzeti Idősödési Intézet, az Egyesült Államok Nemzeti Egészségügyi Intézete (NIH), a CIMUS NeurObesity kutatócsoportjának részvételével, Miguel López vezetésével a Santiago de Compostela Egyetemen.

egészség

A PI3K enzim (foszfatidil-inozitol-3-kináz) szabályozza az egyensúlyt a termelés között sejtes biokémiai komponensek (anabolizmus) és tápanyagköltség (katabolizmus), amely a sejtekben fordul elő. Az enzim konkrétan elősegíti a sejtek anabolizmusát, amely folyamat előidézheti a sejtek növekedését és szaporodását, és amely végső soron elősegítheti a rákot.

Emiatt a rákkutatók már régóta követik a farmakológiai PI3K inhibitorokat. Ez a helyzet a CNIO-nál, ahol kifejlesztették saját kísérleti inhibitorukat, a CNIO-PI3Ki-t, amelyet más vegyületekkel együtt vizsgálnak a rák kezelésében. Ennek a vegyületnek a jellemzése részeként és annak megértése érdekében, hogy ez hogyan befolyásolja a tápanyagok fogyasztása és tárolása közötti egyensúlyt a test szintjén, Serrano csapata úgy döntött, hogy tanulmányozza a CNIO-PI3Ki anyagcserére gyakorolt ​​hatását.

Új egyensúly elérése érdekében kívánatos megváltoztatni a tápanyagok elköltésének és tárolásának egyensúlyát

"Ezen a ponton letértünk ezen inhibitorok eredeti rákellenes céljáról. Korábbi vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy a PI3K enzim normál fiziológiai funkciója a tápanyagok tárolásának elősegítése. Ez számunkra nagyon érdekesnek tűnt, mert pontosan ez a manipuláció típusa, a tápanyag-tárolás és a kiadások egyensúlyának szabályozása az, amit az elhízás kezelésében követnek "- magyarázza Ana Ortega-Molina, a tanulmány első aláírója, jelenleg a New York-i Memorial Sloan-Kettering kutatóközpontban dolgozik.

Egereken és majmokon végzett vizsgálatok

Az anyagcserére gyakorolt ​​hatás tesztelésére a CNIO tudósai öt hónapon át kis dózisban adták a CNIO-PI3Ki gátlót elhízott egereknek, amelyek zsírtartalmú étrendet fogyasztottak. Az első 50 nap során a megszállott állatok súlyuk 20% -át elvesztették, és ekkor testtömegük stabilizálódott. A kezelést 5 hónapig tartották, és ennyi idő alatt az egerek fenntartották a stabil fogyást, miközben továbbra is a magas zsírtartalmú étrendet fogyasztották. A cukorbetegség (vércukor) és a máj steatosis (Kövér máj).

A PI3K enzim aktivitása csak akkor releváns, ha túl sok tápanyag van, vagyis hiperkalórikus vagy zsíros étrend

„Elhízás esetén nem lehet folyamatosan fogyni, ez nagyon veszélyes lenne. A kívánatos dolog a tápanyagok elköltése és tárolása közötti egyensúly megváltoztatása, egy olyan új egyensúly elérése, amelyben több a kiadás és kevesebb a tárolás ”- magyarázza. Elena López-Guadamillas, a CNIO munkatársa, akik Ana Ortega-Molinával közösen végezték a kísérleti munka nagy részét. Ez a tanulmány azt is kimutatta, hogy nincsenek mellékhatásai a gyógyszernek, és hogy nincs visszafordíthatatlan hatása az anyagcserére, ami szintén kívánatos az esetleges jövőbeni, emberi kezelésként történő alkalmazásához.

Nem elhízott, szokásos táplálékkal etetett állatoknál a gyógyszer beadása semmilyen hatást nem okozott, ami a biztonság további garanciája. "Ez azt mutatja, hogy a PI3K enzim aktivitása csak akkor releváns, ha túl sok tápanyag van, vagyis magas kalóriatartalmú vagy zsíros étrend" - teszi hozzá López-Guadamillas.

Az Egyesült Államok Nemzeti Egészségügyi Intézetével (NIH) együttműködve a CNIO tudósai elhízott majmokban (makákókban) tesztelték a CNIO-PI3Ki vegyületet. A magasabb biztonsági határok biztosítása érdekében a beadott dózis nagyon alacsony volt. Ennek ellenére ezen elhízott állatok 3 hónapos napi kezelése 7,5% -kal csökkentette a zsírszövet teljes mennyiségét és javultak a cukorbetegség tünetei.

Mellékhatások és biztonság

Az elhízás az egyik legfontosabb kockázati tényező a metabolikus szindrómát alkotó súlyos betegségek csoportjában. Számos farmakológiai anyagot fedeztek fel, amelyek súlycsökkenést váltanak ki, de nagyon gyakran elfogadhatatlan toxikus hatásokkal (részben azért, mert az étvágyat irányító agyközpontokban hatnak). Ebben az értelemben a CNIO-PI3Ki kivételesnek tűnik, mivel legalábbis állatmodellekben ilyen típusú hatást még hosszú távú kezelés után sem észleltek (5 hónap egereknél, 3 hónap majmoknál).

Az alábbiakban számos olyan biztonsági funkciót mutatunk be, amelyeket egereken bizonyítottak:

Szelektív: A CNIO-PI3Ki csak táplálékfelesleg esetén éri el a fogyást, a normál, kiegyensúlyozott étrendet fogyasztó egereknél nem. Ez azt jelzi, hogy a PI3K fontos a tápanyagok tárolásában, ha az ételbevitel túlzott, de normális esetben nem olyan fontos.

Az egerek fogyása kizárólag a bruttó szövetvesztésígy nincs veszteség más szövetekben, például májban, izomban vagy csonttömegben.

Az agyra nincsenek hatások: A CNIO-PI3Ki nem lép át a vér-agy gáton.

Nincsenek hatásai a hipotalamuszra: A hipotalamusz az agy speciális struktúrája, amely azért kivételes, mert hiányzik a vér-agy gát (az a szerkezet, amely az anyagok vérből a központi idegrendszerbe történő átjutásának szabályozásáért felelős), és számos anyagcsere-folyamatot irányít, beleértve az étvágyat és a jóllakottságot. . Egerekben nem észleltek az étvágyhoz és a jóllakottsághoz kapcsolódó, a hipotalamusz által termelt fő neuropeptidekre gyakorolt ​​hatást. Ezeket a legújabb tanulmányokat a Miguel López által vezetett kutatócsoporttal, a Santiago de Compostela Egyetemen végezték.

Az állatokról az emberekre történő ugrás összetett, drága és tele van bizonytalanságokkal

Hosszú távon működik: A CNIO-PI3Ki hatásai egereken legalább 5 hónapig fennmaradnak, ami arra utal, hogy a rezisztencia mechanizmusai nem alakulnak ki. Ez nagyon fontos, mivel más vegyületekben gyakori probléma, amelyek befolyásolják az anyagcserét.

Megfordíthatóság: A CNIO-PI3Ki hatása visszafordítható volt, vagyis amikor a kezelést abbahagyták és a magas zsírtartalmú étrendet fenntartották, az egerek ismét híztak. Ez azt jelzi, hogy a CNIO-PI3Ki nem okoz visszafordíthatatlan változásokat.

Jövőbeni emberi klinikai vizsgálatok

A következő logikus lépés, miután elhízott egerekben és majmokban bebizonyosodott a CNIO-PI3Ki jótékony hatása, az embereken végzett klinikai vizsgálatok elvégzése. „Az állatokról az emberekre történő ugrás összetett, drága és tele van bizonytalanságokkal. Sok ígéretes állatkísérlet később kiderül, hogy hatástalan az embereknél, vagy olyan toxicitások jelennek meg, amelyeket állatoknál nem tapasztaltak. De nyilvánvaló, hogy a bizonytalanságok ellenére meg kell próbálnunk ”- mondja Manuel Serrano. „A klinikai vizsgálatok hatalmas beruházásokat igényelnek, és azzal a céllal készülnek, hogy kezelést kapjanak a piacon. Nagyon bizakodóak vagyunk afelől, hogy hamarosan megállapodást tudunk kötni egy multinacionális gyógyszergyárral, amely érdeklődik a klinikai vizsgálatok elvégzésében a CNIO-PI3Ki-val az emberek elhízásának és metabolikus szindrómájának kezelésére ”- mutat rá Serrano.