mechanizmusát

A zsírszövet gyulladásának szabályozási folyamatainak meghatározása kulcsfontosságú az anyagcsere-betegségek kutatásának előmozdításához. Ezen a vonalon a CIBERDEM kutatói, az Institut d'Investigació Sanitària Pere Virgili (IISPV) kutatói új mechanizmust azonosítottak, amelynek révén egy metabolit, amely részt vesz a sejtek energia szabályozásában, képes az elhízásban előforduló szöveti gyulladásos zsírok szabályozására is. és a cukorbetegség.

A rangos Nature Immunology folyóiratban megjelent munka, amelyet az IISPV Joan Vendrell és Sonia Fernández-Veledo -kutatók, a Joan XXIII de Tarragona Universitari Kórház, a Rovira y Vigili Universitat és a CIBERDEM kutatói vezetnek - elemzi a szukcinát szerepét, amely a metabolitja ismert. az energiafunkciók a mitokondriumokban, és amelyek viszont képesek a sejten kívülre hatni, mintha hormon lenne (egy receptoron keresztül), módosítva az energia-anyagcserét.

A legtöbb tanulmány a szukcinát stimuláló szerepet tulajdonítja a gyulladásos folyamatokban és az immunrendszer aktiválásában. Más vizsgálatokban már kimutatták, hogy az elhízásban és cukorbetegségben szenvedő betegeknél, akiknél krónikus alacsony fokú infláció tapasztalható, a szukcinát szintje.

A CIBERDEM kutatója, Sonia Fernández-Veledo szerint "tanulmányoztuk a szukcinát és a SUCNR1 receptor funkcióját makrofágokban, egy olyan speciális sejttípusban, amely alapvető az elhízott és cukorbetegek zsírszövetében megjelenő változások megjelenésében". hangsúlyozva, hogy az immunrendszer sejtjei "kettős módon működhetnek, előnyben részesítve a gyulladásos folyamatokat - M1 típusú makrofágok -, vagy elősegítve a gyulladáscsökkentő és helyreállító környezetet, és felelősek a gyulladásos folyamatok deaktiválásáért a gyulladás feloldásának nevezett folyamat révén., amelyek az M2 típusúak ".

Makrofág egyensúly, kulcs az immunrendszerhez

A makrofágok két típusa (M1 és M2) közötti egyensúly elengedhetetlen az immunrendszer megfelelő működéséhez, mivel a gyulladás a szervezet védekező reakciója, de ha fennáll, káros. Az elhízott betegek zsírszövetében túlsúlyban van a gyulladásos folyamat (amely az M1 típusú makrofágok növekedésével jár), amely idővel fennmarad, és ez úgynevezett alacsony fokú krónikus gyulladást eredményez, amely az elhízáshoz kapcsolódó számos szövődmény mögött áll, például a megnövekedett kardiovaszkuláris mortalitás vagy a cukorbetegség kialakulása.

Vannak olyan tanulmányok, amelyek azt sugallják, hogy az elhízott egyéneknél ennek a gyulladásnak az egyik fő oka az, hogy képtelenek megállítani és megoldani ezt a gyulladást. Ebben a tanulmányban - magyarázza a CIBERDEM kutatója - „a szukcinátot (és receptorát, a SUCNR1-et) először azonosítják a gyulladás feloldásának alapvető szereplőiként. A transzgenikus állatmodellekben végzett alapvizsgálatok és a betegek vizsgálatainak ötvözésével megerősítettük ennek az új mechanizmusnak a jelentőségét az elhízás zsírszövetének gyulladásos folyamatában ".

Egérmodell szukcinát receptor nélkül

A kutatók olyan egeret állítottak elő, amelynek makrofágjaiban nincs SUCNR1 szukcinát receptor. A vártaktól eltérően ennek a receptornak a hiánya, különösen a makrofágokban, nagyobb fokú gyulladást okoz zsírszövetükben, rosszabb glükóz-toleranciát és nagyobb inzulinrezisztenciát, elengedhetetlen feltételeket a cukorbetegség kialakulásához. Ezen túlmenően ezek az egerek hajlamosabbak az elhízás kialakulására a zsíros étrendre reagálva.

Ebben a tanulmányban a kutatók kimutatták, hogy a szukcinátnak kettős hatása van, beavatkozik a gyulladásos folyamat feloldásába. Ez a folyamat egy új gyulladáscsökkentő mechanizmust képvisel, amelyben ez a metabolit riasztó jelként működik mind a sejtkárosodásra/stresszre reagálva (molekulák néven „alarminok”), mind gyulladásos „megnyugtató” molekulák („resolvin”).

A betegekkel végzett vizsgálatok megerősítették az állatmodellben talált megfigyeléseket. Tehát, amikor a makrofágok szukcinátnak vannak kitéve, egészséges alanyokban csökken a gyulladásos folyamatok, ez a tény nem elhízott betegek tanulmányozása során következik be, ami azt jelzi, hogy az elhízásban az ilyen típusú sejteknél hiányos a válasz, ami megakadályozza a zsírszövete rendben van.

"Érdekes módon az elhízott betegeknél a szukcinát szintje a vérben magasabb, ami arra gondol, hogy ellenállnak ennek, mint más hormonoknál, például az inzulinnál. Zsírszövete érzéketlenné válik ennek a metabolitnak a hatásaival szemben, még akkor is, ha az magas szinten van ”- mutatnak rá a vizsgálatért felelős személyek.

A SUCNR1 fiziológiai funkciójának helyreállítása új terápiás stratégiát jelent az elhízás és a kapcsolódó betegségek, elsősorban az inzulinrezisztencia és a II. Típusú cukorbetegség kezelésében. „Eredményeink paradigmaváltást jelentenek, mivel a szukcinátot a gyulladás feloldásában kulcsfontosságú metabolitként azonosítottuk. Ennek a megállapításnak a hatása nem kizárólag az anyagcsere-betegségekre, például az elhízásra és a cukorbetegségre terjed ki, és kiterjeszthető más gyulladásos betegségekre és az immunrendszerre is. Csoportunk továbbra is a szukcinát-SUCNR1 tengely fiziológiájának és annak következményeinek tanulmányozására fog törekedni. metabolikus kórképek ”, mondja Sonia Fernández-Veledo.

Ez a tanulmány a Rey Juan Carlos Egyetem, az Alberto Sols Biomedical Research Institute és a Barcelona Biomedical Research Institute (IRB) együttműködésével is együttműködött.

Referencia cikk:

Noelia Keiran, Victoria Ceperuelo-Mallafré, Enrique Calvo, Maria Isabel Hernández-Alvarez, Miriam Ejarque, Catalina Núñez-Roa, Daniel Horrillo, Elsa Maymó-Masip, M. Mar Rodríguez, Rosa Fradera, Juan Vladimir de la Rosa, Rosa Jorba, Ana Megia, Antonio Zorzano, Gema Medina-Gómez, Carolina Serena, Antonio Castrillo, Joan Vendrell, Sonia Fernández-Veledo. A SUCNR1 gyulladáscsökkentő programot irányít a makrofágokban az elhízásra adott metabolikus válasz szabályozására. DOI: 10.1038/s41590-019-0372-7 .