Tekintse meg az e médiumban megjelent cikkeket és tartalmakat, valamint a tudományos folyóiratok e-összefoglalóit a megjelenés idején

endokrinológia

Figyelmeztetéseknek és híreknek köszönhetően mindig tájékozott maradjon

Hozzáférhet exkluzív promóciókhoz az előfizetéseken, az indításokon és az akkreditált tanfolyamokon

Folyamatos publikáció Endocrinology, Diabetes and Nutrition címen. Több információ

Indexelve:

Index Medicus/MEDLINE, Excerpta Medica/EMBASE, SCOPUS, Science Citation Index Expanded, Journal Citation Reports/Science Edition, IBECS

Kövess minket:

Az impakt faktor az előző két évben a kiadványban megjelent művek átlagosan egy évben kapott idézetek számát méri.

Az SJR egy tekintélyes mutató, amely azon az elképzelésen alapul, hogy az összes idézet nem egyenlő. Az SJR a Google oldalrangjához hasonló algoritmust használ; a publikáció hatásának mennyiségi és minőségi mértéke.

A SNIP lehetővé teszi a különböző tantárgyakból származó folyóiratok hatásának összehasonlítását, korrigálva az idézés valószínűségében a különböző tantárgyak folyóiratai között fennálló különbségeket.

A liraglutid egy 2-es típusú cukorbetegség (DM2) kezelésére jóváhagyott GLP-1 receptor agonista, amely javítja a glikémiás kontrollt alacsony hypoglykaemia kockázat mellett, csökkenti a testtömeget, javítja más kardiovaszkuláris rizikófaktorokat, és potenciálisan védőhatással bír a béta sejtek működésére . Mindez hosszú távon a betegség szövődményeinek csökkenését eredményezheti.

Ezek az előnyök a liraglutidot részesítik előnyben a monoterápia sikertelensége után a többi jelenleg elérhető gyógyszerrel szemben, tekintettel arra, hogy a HbA 1c 1c összetett cél elérésének valószínűsége

A 2-es típusú cukorbetegség (DM2) az egyik legfontosabb társbetegség, amely a központi vagy zsigeri elhízással jár, és a DM2 prevalenciájának jelenlegi növekedése a világon párhuzamos az elhízási pandémiával. A DM2-ben szenvedő betegek 80-90% -a túlsúlyos vagy elhízott, ami más kardiovaszkuláris kockázati tényezőkkel (CVRF), például artériás hipertóniával (HTN), aterogén diszlipidémiával, mikroalbuminuriával, valamint a gyulladásos és protrombotikus értékek növekedésével jár együtt tényezők. Ezért a DM2 átfogó kezelésének az összes kapcsolódó társbetegség kezelésére kell irányulnia, és alapvető tengelyként magában kell foglalnia a fogyást, különösen a zsigeri zsírt. A DM2 klasszikus kezelési koncepciójával szembesülve, amely kizárólag a glikált hemoglobin (HbA 1c) egy bizonyos küszöb alatt tartására összpontosít, egyre több szakértő és konszenzusdokumentum támogatja a béta-sejtek működésének stabilizálását vagy helyreállítását, a hipoglikémia elkerülését és a súly elérését. veszteség 2,3 .

A GLP-1 receptor (arGLP-1) agonistái egy új farmakológiai csoport, amelynek jellemzői megkönnyítik e célok elérését. Súlycsökkenést és különösen zsigeri zsírvesztést váltanak ki, amelyet központi anorecticus hatás és késleltetett gyomorürülés okoz, a glikémiás kontroll hosszan tartó javulása az inkretin hatás és maga a fogyás következtében, alacsony a hipoglikémia kockázata és más más betegek előnye CVRF-ek, például vérnyomás (BP) vagy lipidek, amelyek a hosszú távú makrovaszkuláris szövődmények csökkenését jelenthetik. Spekulálnak az apoptózis gátlása következtében a béta sejtre gyakorolt ​​lehetséges védőhatásról is, amely módosíthatja a betegség természetes előzményeit, bár több évbe telik, mire ezeket az adatokat igazolni lehet.

Ennek a terápiás csoportnak a legfőbb korlátai a szubkután beadási mód, a költségek, a gyomor-bélrendszeri káros hatások, a jó glikémiás és súlyreakciót elérő betegprofil előrejelzésének nehézségei, valamint a hosszú távú biztonsággal kapcsolatos tapasztalatok hiánya.

Az émelygés a betegek nagy százalékában jelentkezik a kezelés kezdetén, bár általában enyhe és néhány nap vagy hét alatt eltűnik, ami a klinikai vizsgálatokban a lemorzsolódók alacsony számát határozza meg. Az ar-GLP-1 potenciális jótékony hatása a fő közvetlen korlátozó tényező a magas közvetlen költségben. Közzétettek azonban olyan adatokat, amelyek azt mutatják, hogy ez a terápiás csoport csökkentheti a DM2-ben szenvedő betegek kezelésének összköltségét a hagyományos gyógyszerekhez képest, mivel alacsonyabb a hipoglikémia, javul az elhízással járó társbetegségek és alacsonyabb egyéb gyógyszerek iránti igény a kontroll magas vérnyomás vagy diszlipidémia 5,6 .

Noha a LEAD-vizsgálatok metaanalízise azt mutatta, hogy a liraglutiddal kezelt betegek 75-78% -a egyidejűleg javítja a HbA 1c-t és a súlyt, ennek a javulásnak a nagysága nagymértékben változó, 7 és az eddig publikált tanulmányok kevés következetes prediktív alaptényezőt találtak az arGLP-1-re adott válasz. Általában a magasabb kiindulási HbA 1c és a testtömeg-index (BMI) értékek korrelálnak a magasabb glikémiás és súlyválasszal 8, a szulfonilureákkal kezelt betegeknél általában kevesebb a testsúlycsökkenés 9,10, és azoknál, akiknél a betegség fejlődése 3-nál kevesebb. éveseknél a HbA 1c 11 nagyobb csökkenést mutat .

Melyik beteg fenotípusa az ideális jelölt a liraglutid kezelésre?

A liraglutid a HbA 1c nagyobb mértékű csökkenését mutatta a III. Fázisú klinikai vizsgálatokban, mint a szulfonilureák, glitazonok, szitagliptin, glargin inzulin és más arGLP-1-ek (1. ábra) 12-14. Ezt a hatást a zsigeri zsír rovására nagyobb súlycsökkenés kíséri, mint az összehasonlítói (kivéve az exenatidot, szignifikáns különbségek nélkül), és a hypoglykaemia kockázata hasonló a placebóhoz és alacsonyabb, mint a szulfonilureáknál 12. Mindez valószínűsíti a HbA 1c 7 vegyület céljának elérését. Ezenkívül a szisztolés vérnyomáscsökkentő hatás és a májenzimek csökkenése van hipertranszaminaemiás betegeknél 15,16 .

1. ábra Kontrollált klinikai vizsgálatok liraglutiddal: hatás a HbA 1c-re. A liraglutid több, III. Fázisú, randomizált klinikai vizsgálatban kimutatta a HbA 1c csökkentésében mutatkozó különbségeket a különféle aktív komparátorokkal szemben, beleértve más agonistákat is, például exenatidot, exenatid LAR-t és albiglutidot. Ez a hatás a betegség természetes történetében megfigyelhető, ezért ez a gyógyszer kettős és hármas kezelésre javallott, és detemir inzulinnal kombinálva is, ha nem képes fenntartani a megfelelő glikémiás kontrollt. LIRA: liraglutid; MET: metformin; IOP: pioglitazone; SU: szulfonil-karbamid; SITAGL: szitagliptin; TDZ: tiazolidindion.

Ezek az arGLP-1 általánosságban és különösen a liraglutid által bizonyított előnyök ezt a farmakológiai csoportot választják a nem megfelelő módon kontrollált DM2-ben szenvedő betegek monoterápiájú és> 30 kg/m2 BMI-vel rendelkező betegek kezelésére. Ennek az ajánlásnak az ereje nagyobb azoknál a betegeknél, akiknél magasabb a BMI vagy a hasi zsír túlsúlya, a betegség rövid idő alatt fejlődik ki, valamint metabolikus szindróma, artériás hipertónia, máj steatosis vagy más kísérő betegségek jelenlétében, amelyek veszteséggel javulhatnak súlya.

A liraglutidot a műszaki adatlap nem javasolja, vagy annak jelzése nem lenne megfelelő, a következő esetekben: súlyos tüneti hiperglikémia jelenléte, amely azonnali inzulinkezelést igényel, az előrehaladott DM2 inzulinnal való helyettesítése elégtelen béta sejtfunkcióval, gyomor-bélrendszeri betegség, amely tünetekkel súlyosbodhat agonisták (gyulladásos bélbetegség, diabéteszes gasztroparézis), mérsékelt vagy súlyos veseműködési zavarok kreatinin-clearance-el 17, bármilyen fokú májelégtelenség, betegek, akiknek személyes vagy családi kórtörténetében medulla pajzsmirigyrák volt, 18 év alatt, terhes nők vagy terhesség alatt terveztek, szoptatás és gyenge idős, csökkent izomtömegű betegeknél, akiknél a kalóriakorlátozás ronthatja a szarkopeniát 18 (2. ábra).

2. ábra: Jelölt beteg profilja a liraglutidra. Az ábra a liraglutid-kezelésben leginkább részesülő betegek jellemzőit mutatja. Általában ez a gyógyszer a betegek széles körében mutatott előnyöket, de a zöld mezőben felsorolt ​​egy vagy több tényező jelenléte további terápiás hatásokkal jár. Ily módon maximális hasznot érhetünk el egy olyan 2-es típusú cukorbetegben, akinek gyengén kontrollálható a metformin, cukorbetegség evolúciós ideje kevesebb, mint 3 év, a BMI> 30 és a hasi kerület> 102 cm férfiaknál vagy> 88 cm nőknél. akinek kritériumai vannak a metabolikus szindrómának, a szisztolés HT-nek és más, az elhízással járó társbetegségeknek. BMI-vel rendelkező betegek 12-14,19 .

3. ábra: GLP1-R agonista kiválasztási kritériumai. Az ábra bemutatja a kereskedelemben kapható GLP1 receptor agonisták előnyeit és hátrányait, vagy a klinikai fejlődés előrehaladott stádiumában. A humán GLP1 analógoknak nincs immunogenitási problémája, amely inkretinomimetikumok esetén jelentkezik. A liraglutid számos összehasonlító vizsgálatban a HbA 1c nagyobb mértékű csökkenését mutatta be, mint a napi exenatid, a LAR exenatid és az albiglutid, és nagyobb súlycsökkenést is elér, mint a LAR exenatid és az albiglutid. Következésképpen a liraglutid hatékonysági és biztonsági profiljával jelenleg a DM2-ben szenvedő betegek többségében a választott agonistaként szerepel. * Az exenatid és a lixizenatid az étkezés utáni vércukorszint nagyobb csökkenését éri el más agonistákhoz képest csak azokban az étkezésekben, amelyekben beadják őket.

A betegség mely evolúciós szakaszában? Amit a kalauzok mondanak?

Európában a liraglutid jóváhagyja a glikémiás kontroll elérését felnőtt betegeknél, akiknek DM2-je kettős kombinációban van metforminnal vagy szulfonilureával, vagy hármas kombinációban metforminnal + szulfonilureával vagy metforminnal + tiazolidindionnal. Ezenkívül detemir inzulint adhatunk hozzá, ha a liraglutiddal nem sikerül megfelelő kontrollt elérni. Ez azonban nem javallt monoterápiában (ellentétben az Egyesült Államokkal vagy Japánnal), és nem adható hozzá egy korábbi inzulinkezeléshez. Hazánkban korlátozó adminisztratív kritériumokat vezettek be finanszírozására, korlátozva annak használatát a 30-as BMI-s betegekre, bár ez a gyógyszer hatékonynak bizonyult a BMI-ben szenvedő betegeknél is 10 .

Gyakorlati szempontból a liraglutiddal történő kezelést lehetőleg a DM2 korai szakaszában kell elkezdeni, mivel az elért klinikai előnyök relevánsabbak, mint a betegség késői szakaszában, amikor a béta-sejtek működésének romlási foka nagyobb. Továbbá a HbA 1c csökkenése nagyobb azoknál a betegeknél, akiket korábban egyetlen antidiabetikus gyógyszerrel kezeltek, mint 2 vagy több 20-22 gyógyszerrel. Hangsúlyozni kell azonban, hogy a gyógyszer a betegség minden evolúciós szakaszában hatékonyságot mutatott, valószínűleg a hasnyálmirigy-szigetekre gyakorolt ​​kettős hatása miatt, amely fokozza az inzulin szekrécióját és elnyomja a glükagon szekrécióját.

Korai terápia (első és második terápiás lépés)

Bár a liraglutid jelenleg az Európai Unióban nem rendelkezik jóváhagyott javallattal, mint az első terápiás lépés monoterápiája, az American Diabetes Association és az European Association for Diabetes Study (ADA/EASD 2012) új konszenzusa szerint a metformin beadható, választható egy másik orális szer (szulfonil-karbamid/glinid, pioglitazon vagy DPP-4 gátló), és bizonyos esetekben, amikor a súlycsökkenést a kezelés lényeges szempontjának tekintik, a gyógyszer agonista GLP-1 receptor kezdeti beadása hasznos lehet 3 .

Azoknál a betegeknél, akiknél a monoterápiás kontroll célkitűzéseket nem sikerült elérni, vagy akiknél a jó kontroll időtartama után a cukorbetegségük kialakulása miatt romlás mutatkozik, a liraglutid kiváló alternatíva.

A Spanyol Diabetes Társaság a hiperglikémia DM2-ben történő kezelésére vonatkozó ajánlásokról szóló konszenzusos dokumentumában 23 az arGLP-1-et a metforminban szenvedő betegek kezelési lehetőségének tekinti, akik 3 hónap elteltével nem érik el a várható HbA 1c-célt (1c 3 hónapig, a következő lépés egy második orális szer, egy arGLP-1 vagy bazális inzulin hozzáadása lesz. A választás figyelembe veszi az egyes betegek különböző szereinek előnyeit és hátrányait, például néhány hipoglikémiás gyógyszer súlygyarapodását (magasabb szulfonilureákkal, glinidek, tiazolidindionok és inzulin), a hipoglikémia kockázata (szulfoniureákkal, glinidekkel és inzulinnal nagyobb), a költségek (magasabbak az inkretinek, glitazonok vagy inzulinanalógok esetében), valamint a kardiovaszkuláris rizikó vagy kockázati tényezők lehetséges javulása (arGLP-1 és DPP-4 inhibitorok) stb. 3 .

Az Amerikai Klinikai Endokrinológusok Szövetségének (AACE/ACE 2009) konszenzusa szerint az arGLP-1 az első lehetőség azoknak a 6,5-7,5% HbA 1C-s betegeknek, akiknél az inzulin szenzibilizáló (metformin vagy tiazolidinedion) nem szabályozható megfelelően. alacsonyabb a hipoglikémia, annál nagyobb a hatékonyság az étkezés utáni kontrollban és nagyobb a súlyvesztés, mint a többi terápia során. A metformin után választott gyógyszereknek tekintik azokat a betegeket is, akiknél a kezdeti HbA 1c 7,6 és 9% között van. Végül azokban az esetekben, amikor a páciens HbA 1c-értéke> 9% a diagnózis felállításakor, és tünetmentes, a metformin és az arGLP-1 társulását a kezdetektől fogva a legjobb megoldásnak tekintik, tekintettel a tüdő funkciójának endogén megőrzésének nagy valószínűségére. béta sejt 2 .

Késői terápia (harmadik terápiás lépés)

A liraglutid alkalmazható metforminnal szulfonilureával, tiazolidindionnal vagy inzulinnal kombinálva kezelt betegeknél is, ha a személyre szabott HbA 1c célt nem érik el, de a szinergia hiánya miatt a DPP-4 inhibitorokkal való kombinációja nem ajánlott. Az iránymutatások azonban általában az alap inzulin terápiát választják a stratégiának, különösen akkor, ha a beteg HbA 1c értéke> 8,5% 3,23. Ezt az ajánlást nem támasztják alá a rendelkezésre álló klinikai bizonyítékok, mivel a hármas terápiával közzétett klinikai vizsgálatok, amelyekben az arGLP-1-et összehasonlították a bazális inzulinnal, nem mutatták alacsonyabb rendűséget vagy akár fölényt sem az első 12 .

Haladóbb fázisok (társulás a bazális inzulinnal)

A közelmúltig kevés adat állt rendelkezésre az arGLP-1 bazális inzulinterápiához történő hozzáadásának hatékonyságáról és biztonságosságáról. A legújabb tanulmányok azonban azt mutatják, hogy ez az alternatíva olyan előnyöket kínál a DM2 kezelésében, mint például a HbA 1c további csökkenése a hipoglikémia jelentős kockázata nélkül, alacsonyabb bazális inzulinigény, étkezés utáni glükózértékek csökkenése és fogyás vagy kisebb súlygyarapodás. összehasonlítóval megfigyelt 24. Hasonló eredményeket jelentettek azoknál a metforminnal és liraglutiddal kezelt betegeknél is, akikhez detemir inzulint adnak, ha a kontroll célkitűzései nem érhetők el (HbA 1c> 7%) 25 .

Jelenleg az Európai Gyógyszerügynökség jóváhagyta az exenatid és a lixizenatid alkalmazását olyan betegeknél, akiknek gyengén kontrollált a bazális inzulin, és a detemir inzulin alkalmazását olyan betegeknél, akik gyengén kontrolláltak a liraglutiddal.

Az arGLP-1 egy új farmakológiai csoport, amely globális hasznot vált ki a többszörös CVRF-ekhez képest DM2-ben szenvedő betegeknél. Az arGLP-1-ben a liraglutid olyan hatékonysági és biztonsági profilt mutat be, amely jelenleg a legtöbb beteg számára a választott agonistaként szerepel. A gyógyszer hatékonyságot mutatott a betegség minden evolúciós fázisában, nagyobb előnyöket élveznek a betegség rövid evolúciójú cukorbetegeknél, akik elhízást és társuló társbetegségeket mutatnak, amelyek javulnak a fogyás után.

Összeférhetetlenség

Dr. Gorgojo tanácsadóként vagy tanácsadóként dolgozott a Novo Nordisk, a Lilly, az MSD, a sanofi-aventis, a Novartis, a Roche, a Ferrer és az AstraZeneca & Bristol-Myers-Squibb szövetségnél. Beszéddíjat kapott a Novo Nordisk, a sanofi-aventis, a Lilly, a Boehringer-Ingelheim, az MSD, az AstraZeneca, az Almirall, a Rovi, a Roche, a Pfizer, a Bristol-Myers-Squibb, a Ferrer és a Novartis.

Dr. Palomares oktatási tevékenységekért és/vagy konferenciákért tiszteletdíjat kapott AstraZeneca, Abbott, Almirall, Bayer, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers-Squibb, Esteve, Faes Farma, GSK, Lacer, Lifescan, Lilly, Menarini, Merck, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, Roche, sanofi-aventis, Servier és Takeda. Részt vett az Almirall, Lilly, az MSD, a Novartis, a Novo Nordisk, a Pfizer és a sanofi-aventis által finanszírozott klinikai vizsgálatokban. A Novartis, a Novo Nordisk és a sanofi-aventis tanácsadója vagy tanácsadója volt.