1 "Salvador Zubirán" Országos Orvostudományi és Táplálkozástudományi Intézet rádió-onkológusa

által

2 Az Országos Rákintézet rádió-onkológus orvosa

3 Rádió-onkológus az Oncología Kórházban, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social.

4 A Salvador Zubirán Országos Orvostudományi és Táplálkozástudományi Intézet hematológusa/onkológusa

5 Az Országos Rákintézet hematológusa

Összegzés

A vérszegénység a daganatos betegek körében gyakori megállapítás, amely negatív hatással van az életminőségre a megnövekedett fáradtság miatt. Ezt az állapotot maga az onkológiai folyamat, a kemoterápia alkalmazása vagy mindkettő okozhatja. Beszámoltak arról, hogy a vérszegénység kezelése a hemoglobinszint növelésével fizikai, érzelmi és általános jólét javulást eredményezhet.

Mint minden gyógyszer esetében, a klinikai tapasztalatok is jobban megértették alkalmazásuk előnyeit és kockázatait. Ez különösen igaz a vérszegénységben szenvedő rákos betegek esetében, akiknél a kísérleti vizsgálatok aggályokat vetettek fel a tumor előrehaladásának és a betegek túlélésének kockázatával kapcsolatban. Ez a cikk elemzi az eritropoetikus szerek evolúcióját a kemoterápia okozta vérszegénység kezelésében rákos betegeknél.

Kulcsszavak

vérszegénység, kemoterápia, rák, eritropoietin.

Absztrakt

A vérszegénység a daganatos betegek körében gyakori megállapítás, amely negatív hatással van az életminőségre a megnövekedett fáradtság miatt. Ezt az állapotot maga az onkológiai folyamat, a kemoterápia alkalmazása vagy mindkettő okozhatja. Beszámoltak arról, hogy a vérszegénység kezelése a hemoglobinszint növelésével javíthatja a fizikai, érzelmi és általános jólétet. Mint minden gyógyszer esetében, a klinikai tapasztalatok is jobban megértették alkalmazásuk előnyeit és kockázatait. Ez különösen igaz a vérszegénységben szenvedő rákos betegek esetében, akiknél a kísérleti vizsgálatok aggodalmat keltettek a tumor előrehaladásának és a betegek túlélésének kockázatával kapcsolatban. Ez a cikk elemzi az eritropoetikus szerek evolúcióját a kemoterápia okozta vérszegénység kezelésében rákos betegeknél.

Kulcsszavak

vérszegénység, kemoterápia, rák, eritropoietin.

Bevezetés

A vérszegénység a rákos betegek körében gyakori megállapítás, amely negatív hatással van az életminőségre [1] a fokozott fáradtság miatt [2]. Ezt a megállapítást maga az onkológiai folyamat, a kemoterápia alkalmazása vagy mindkettő okozhatja. A rákkal társult vérszegénységről szóló európai felmérés szerint a kemoterápiában részesülő rákos betegek legfeljebb 50,5% -ánál alakul ki vérszegénység [3]. Ez a százalék az alkalmazott vérszegénység meghatározása szerint 90% -ra emelkedik [4]. Beszámoltak arról, hogy a vérszegénység kezelése a hemoglobin (Hb) szintjének emelésével javíthatja a testi, érzelmi és általános jólétet [5]. Egy másik kanadai tanulmány megállapította, hogy a rák által kiváltott vérszegénység mértéke akár 42% volt azoknál a betegeknél, akiknél Hb Hb 3,0 pont, FACT-G> 4,0 pont, és a teljes FACT elemzés> 7 pont volt [32]. Az életminőség javulásának egyik erős tanulmánya az ESA-k alkalmazásával [29] 375 beteget vett fel, akiknek a HACT átlaga 3 pont volt a FACT alskálán 16 hetes AD kezelés után. Ehhez hasonlóan Esquerdo és mtsai. [45] beszámolt arról, hogy a FACT fáradtsági skála javulása klinikailag fontos volt átlagosan 16,8 hetes DA-kezelés után.

A kemoterápia által kiváltott vérszegénység megelőzése

Néhány tanulmány megvizsgálta az ESA-k alkalmazását a CIA megelőzésére mellrákban szenvedő betegeknél, ellentmondásos eredménnyel. A randomizált III. Fázisú PREPARE vizsgálat (n = 733) [46] és a randomizált kettős-vak BEST vizsgálat [47] rosszabb eredményt jelentett az ESA-val kezelt betegeknél. Ezzel szemben egy másik, 1234 beteggel végzett vizsgálat nem volt meggyőző [48]. Mindezekben a vizsgálatokban az elektromos/elektronikus szereket alkalmazták használatuk jóváhagyott indikációi nélkül, és a rövidebb túlélés miatt csökkent a feltáró vizsgálatok száma. A közelmúltban az irodalom áttekintése nem talált publikációt a DA alkalmazásáról a rák okozta vérszegénység kezelésében vagy az anaemia megelőzésében.

Az ESA-k biztonságossága kemoterápia által kiváltott vérszegénységben

A szakirodalomban közölt elfogadható biztonsági profil ellenére a kemoterápiát, a sugárterápiát és a rák okozta vérszegénységet ötvöző egyéb tanulmányok arra utalnak, hogy az ESA-k csoportként alacsonyabb betegségkontrollhoz és csökkent túléléshez kapcsolódnak. Bizonyos kockázati tényezők társultak az ESA-k használatához.

ESA és vénás tromboembólia

A tromboembólia ismert kockázat az ESA-k használatával kapcsolatban, és ennek a jelenségnek az AD-kezelést követő megnövekedett kockázata (n = 2122, HR 1,57 95% CI 1,10-2,26) [49] hasonló az elektromos és elektronikus berendezések többi részében Tábornok. Egy nagy metaanalízis során az ESA-val kezelt betegek 7,5% -a tapasztalta vénás tromboembóliát, szemben a kontrollok 4,9% -ával (standard kezelés vagy placebo esetén), ami relatív kockázatot 1,57 (95% CI 1,31 -1,87) [50].

A megcélzott hemoglobinszint

A figyelmeztetés a különösen magas Hb-szintre (14-15,5g/dl) egy olyan vizsgálatból származik, amely csak fej- és nyaki daganatok miatt kapott sugárterápiát [51, 52]. Ezzel szemben a kemoterápiával és DA-val kezelt tüdőrákos és lymphoproliferatív daganatokban szenvedő betegek hosszú távú szubbanalízisében [53] a magas Hb-szint (> 15g/dl férfiaknál és> 14g/dl nőknél) nem volt összefüggésben statisztikailag szignifikáns különbség a teljes túlélésben az AD és a kontroll csoport között. Más randomizált vizsgálatok [54-56], amelyek 13-14gr/dl Hb-szintet céloztak meg, arról számoltak be, hogy az AD jól tolerálható, és nincs negatív hatása a végeredményre. A jelenlegi irányelvek továbbra is óvatosságra intenek, és javasolják a Hb 12gr/dl (Európai Unió) meghatározását [42, 57, 58], vagy várják a vérátömlesztés (EUA) elkerüléséhez szükséges alsó maximális szintet [59].

Az aee hatása a túlélésre, a regionális loco kontrollra és a tumor progressziójára

A preklinikai adatokból adódó aggodalom, hogy az ESA-k elősegítik a tumor progresszióját és rontják a túlélést [60-62]. Köztudott, hogy a daganatsejtek funkcionális eritropoietin receptorokat expresszálnak, ami ahhoz a hipotézishez vezet, hogy az ESA-k közvetlenül stimulálhatják a tumor növekedését [63]. Ezen vizsgálatok közül azonban sok nem volt meggyőző, mivel nem specifikus anti-eritropoietin receptor antitesteket alkalmaztak, valamint a funkcionális vizsgálatokban a hamis pozitív eredmények kimutatására nem voltak negatív és pozitív kontrollok. Ezzel szemben a specifikusabb és érzékenyebb módszerekkel végzett vizsgálatok, amelyek tartalmazzák a hamis pozitív eredmények kimutatására szolgáló kontrollokat, azt mutatták, hogy az eritropoietin receptor nem volt jelen a tumorsejtekben és szövetekben, vagy alacsonyabb szinten expresszálódott az őssejtekhez képest anélkül, hogy funkcionális választ talált volna. elektromos és elektronikus berendezések kezelése [64, 65].

Számos áttekintés és metaanalízis, amely heterogén populációkkal végzett klinikai vizsgálatokat tartalmazott, tisztázta az ESA hatását a rákos betegek túlélésére. Néhányan negatív hatásokról számoltak be; 52 randomizált vizsgálat [22] elemzése és 53 randomizált vizsgálat [30] metaanalízise arra a következtetésre jutott, hogy az ESA-k minden rákbetegben rontották a túlélést. Ebben a metaanalízisben azonban az egyidejű kemoterápiában részesülő betegeknél jelentett megnövekedett kockázat statisztikailag nem volt szignifikáns [30]. Más vizsgálatok nem találtak negatív hatást a túlélésre. Az ESA-kat használó kontrollált vizsgálatok metaanalízisében [66] ezek a gyógyszerek nem voltak hatással a betegség túlélésére vagy progressziójára. A kemoterápián átesett tüdőrákos betegek másik metaanalízise: az ESA-k használata nem okozta a halálozás növekedését vagy a betegség előrehaladását [67].

Jóváhagyott javallatok az aee rákos betegeknél történő alkalmazására

Jelzések Kanadában

Kanadai egészségügyi rendszerek jóváhagyják az ESA-kat a CIA kezelésére olyan vizsgálatok alapján, amelyek kimutatták a vérátömlesztés iránti igény csökkenését előrehaladott vagy áttétes és nem myeloid neoplazmában szenvedő betegeknél, azzal a fenntartással, hogy jelenleg klinikai vizsgálatokat folytatnak. annak meghatározása, hogy az ESA-k növelik-e a mortalitást vagy csökkentik-e a kiújulásmentes túlélést [25,26]. Az ESA-k nem javallt hormonális szereket, célterápiát vagy sugárterápiát kapó betegeknél, még akkor sem, ha egyidejűleg nem részesülnek mieloszuppresszív kemoterápiában. A kanadai egészségügyi rendszerek ezt a figyelmeztetést olyan betegeknél adják ki, akiknek a várható élettartama hosszú, és a kockázat-haszon szempontokat figyelembe kell venni a betegek bevonásával.

Ezekkel a szerekkel nem szabad kezdeni a kiindulási hemoglobinszintet> 10 g/dl, és ezeket a szereket addig kell használni, amíg el nem érik azt a minimális dózist, amelytől a vérátömlesztést el kell kerülni. A hemoglobinszintet 10-12gr/dl tartományban kell tartani, és kerülni kell, hogy ezek a szintek két hétnél rövidebb idő alatt 10gr/dl fölé emelkedjenek. A kemoterápia befejezése után az ESA-kat fel kell függeszteni.

Jelzések Európában

Európában az ESA-k javallt CIA kezelésére 14 g/dl hemoglobinszintű betegeknél, 12-14 g/dl hemoglobinszintű kemoterápiában, 12 g/dl hemoglobin célzott kemoterápiában vagy sugárkezelésben [69-71].

Javallatok az USA-ban

Az FDA (Food and Drug Administration) javallatai szigorúbbak, mint a kanadai, és megemlítik, hogy az ESA-kat nem szabad használni kemoterápiában gyógyító célú betegeknél. Az FDA meghatározza, hogy ezen gyógyszerek beadása előtt világos és részletes magyarázatot kell adni a betegeknek az e gyógyszerek alkalmazásának kockázatairól és előnyeiről, valamint arról, hogy az egészségügyi szakembereknek részt kell venniük az APPRISE (Assisting Providers and Cancer) programban. Kockázati információk az ESA-k biztonságos használatához) információk a betegek számára [72].

Közzétett irányelvek az aee rákos betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan

Az NCCN (National Comprehensive Cancer Network) irányelvei támogatják az ESA-k használatát. Különösen a vérátömlesztés és nem ESA gyakorlását javasolják a potenciálisan gyógyító kezelésben részesülő betegeknél [73]. Azoknál a betegeknél, akik kemoterápiát nem gyógyító szándékkal kapnak, az ESA-kat az FDA irányelveinek és az előírt dózisok figyelembe vehetik. A Hematológiai Társaság/Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASH - ASCO) frissített irányelvei azt javasolják, hogy az ESA-k CIA-ban szenvedő betegeknél, akiknek Hb 10gr/dl van, ne legyenek küszöbértékek az ESA-kezelés megkezdéséhez, és ezeket el kell kerülni. kemoterápiában nem részesülő betegeknél. Az EORTC (Európai Szervezet a Rákkutatás és -kezelés) irányelveit 2008-ban tették közzé, és nem veszik figyelembe az FDA és az EMA (Európai Gyógyszerügynökség) ajánlásait.

A menedzsment irányelveinek módosítását követően elvégzett tanulmányok

Az Európai Unióban megfigyelési vizsgálatokat végeztek a kezelési irányelvek betartásának elemzése céljából a hemoglobinszint tekintetében és a vérátömlesztési követelmények figyelemmel kísérése érdekében [74-77]. Az APRIORI vizsgálatban [75] DA-t a betegek 86,3% -ánál adtak 13gr/dl szinten.

Következtetés

Több mint 19 évvel ezelőtt forgalomba hozták az ESA-kat, hogy kielégítsék a kemoterápia okozta vérszegénységben szenvedő betegek igényeit. Egy évtizeddel később kifejlesztették a hosszú élettartamú elektromos és elektronikus berendezések második generációját, a DA az egyik legfejlettebb elektromos és elektronikus berendezés.