Olmos J.M. és Hernández J.L.
Belgyógyászati Klinika - Marqués de Valdecilla Egyetemi Kórház-IDIVAL - Cantabriai Egyetem - Santander (Spanyolország)
E-mail: [email protected]
Az AMGEN-SEIOMM 2010. évi kutatási támogatással díjazott munka.
A szív- és érrendszeri szövődmények az egyik legfontosabb klinikai probléma krónikus vesebetegségben (CKD) szenvedő betegeknél. Ezek gyakori folyamatok, amelyek magas morbiditást és mortalitást mutatnak. Példaként érdemes kiemelni, hogy a terminális CKD-ben szenvedő betegek körülbelül 50% -a hal meg emiatt 1 .
Kezdetben másodlagos rendellenességnek tekintették a kalcium és a foszfor passzív lerakódását az érfalban. Újabban azonban rámutattak arra, hogy az érrendszer meszesedése tökéletesen szabályozott folyamat lenne, amelynek során a vaszkuláris simaizomsejtek (VSMC-k) molekuláris és fenotípusos változásokon mennek keresztül, amelyek révén elnyernék az osteo vonulat sejtjeit jellemző néhány funkciót. 1,2, és amelyek az 5 hidroxi-apatitot tartalmazó vezikuláris struktúrák VSMC-k általi felszabadulásához vezetnek. Az "oszteokondrocita transzdifferenciálás" ebben a folyamatában a csontsejtek differenciálódásában szerepet játszó különböző tényezők, például Runx2, csontmorfogén fehérjék (BMP), a RANK/RANKL/OPG rendszer vagy a Wnt útvonalak lépnének közbe. Másrészt CKD-ben szenvedő betegeknél és ennek a betegségnek az állatmodelljeiben az érrendszeri meszesedés növekedésével a csonttömeg csökkenése jár, ami arra utal, hogy a csont és az érfal mineralizációjában szerepet játszó jelek eltérően viselkedhetnek a szöveti mikrokörnyezettől függően, amelyben hatnak 6,7 .
A CKD-t az jellemzi, hogy olyan változásokat idéznek elő a csontanyagcserében, amelyek amellett, hogy károsak a csontvázra - a vese osteodystrophiára -, elősegítik a lágy szövetek és az erek meszesedését. A hiperkalcémia és a hiperfoszfatémia, a hiperparatireoidizmus, a megnövekedett fibroblaszt növekedési faktor 23 (FGF23), a megnövekedett oxidatív stressz és a csökkent meszesedésgátlók, például a fetuin-A és a pirofoszfátok szerepet játszhatnak a meszesedési folyamatban. Vaszkuláris 1,2,6,7 .
A PTH szerepe is összetett. Hemodialízisben szenvedő betegeknél a PTH növekedése összefügg az érrendszer meszesedésével, veseelégtelenségben szenvedő patkányokban pedig az aorta meszesedése és a csonttömeg csökkenése a foszfor és a PTH 12 növekedésével jár. Más tanulmányok azonban azt mutatták, hogy a PTH nem képes közvetlenül kiváltani az érrendszer meszesedését, de szinergetikus hatása lenne a foszfáttal, ami összefüggésben áll az osteoclasticus aktivitás növekedésével és a csont átalakításával, amelyet ez a hormon meghatároz. A csont átalakulásának ez a növekedése kedvez a kalcium és a foszfor csontból való kilépésének, ezáltal serkenti az érrendszer meszesedését, és a vese osteodystrophia, a magas átalakítással járó osteopathia vagy a másodlagos hyperpartyroidismus egyik leggyakoribb formája. Más esetekben, hasonlóan az adinamikus csontokhoz, az alacsony csont-átalakítás meghatározza a csontképződés és az mineralizáció változását, ennek következtében kevesebb a felesleges kalcium- és foszforfelhasználás, ami szintén kedvez az érrendszeri meszesedésnek .
A CKD-ben megfigyelt oxidatív stressz növekedése szintén szorosan összefügg az érrendszer meszesedésének kialakulásával. A hiperfoszfatémiához hasonlóan ezt a hatást a Runx2 expressziója közvetíti a VSMC 15-ben. Ezenkívül egy nemrégiben posztmenopauzás nőkön végzett vizsgálat során kiderült, hogy a megnövekedett oxidatív stressz a csípőtáji törés nagyobb kockázatával jár, ami arra utal, hogy fordított összefüggés lenne az oxidatív stressz és az ásványi anyagcsere között 1, 5 .
A kalcium- és foszforszint növekedésével együtt néhány meszesedésgátló, például a fetuin-A és a pirofoszfát csökkenése, amely a CKD-ben megfigyelhető, hozzájárulhat az erek meszesedésének növekedéséhez ezeknél a betegeknél 1, 2,6 .
A Journal of Osteoporosis and Mineral Metabolism ebben a számában Martínez Arias et al. 16 elemzik a RANK/RANKL/OPG rendszer hatásait a csont demineralizációjára és a vaszkuláris meszesedésre CKD-ben. Ezek a szerzők az érrendszer meszesedésének két modelljét alkalmazva -in vivo és in vitro-, megállapította, hogy krónikus veseelégtelenségben és magas foszfortartalmú étrendben szenvedő patkányokban csökken a csont ásványi sűrűsége, valamint az aorta meszesedései együtt járnak a RANKL gén expressziójának növekedésével és az OPG csökkenésével. Ezen állatok sípcsontjában mind a RANKL, mind az OPG expresszió növekedett, bár az OPG növekedése a korábbi szakaszokban következett be. VSMC-kben az urémaszérum és a meszes közeg hozzáadása a kalciumtartalom növekedését, valamint a RANKL és OPG expressziójának növekedését okozta, míg az OPG hozzáadása és a RANK elnémítása gátolta ezt a jelenséget. Ezért e szerzők eredményei megerősítik a RANK/RANKL/OPG tengely részvételét az érrendszer meszesedésének folyamatában, és valószínűleg a CKD-t kísérő csonttömeg-veszteségben is, és megnyitják a kaput az ezen a területen folyó új kutatási lehetőségek elé.
Végül, és amint az várható volt, úgy tűnik, hogy a Wnt útvonal is részt vesz ebben a folyamatban. Már megjegyeztük, hogy a hiperfoszfatémia aktiválná ezt az utat a VSMC 10-ben. Másrészt a szklerosztin expressziója megnő az artériákban, vaszkuláris meszesedéssel. A szklerosztin és a Wnt útvonal egyéb gátlóinak, például a Dickkopf-1 (DKK1) vagy az oldható Frizzled receptor (SFR) szintje növekszik, mivel a vesefunkció romlik, és fordítottan korrelál a csontátépülés szövettani paramétereivel, valamint a az oszteoblasztok funkciója 21,22. Nemrégiben felvetették, hogy az FGF23 növekedése, amely a vesefunkció romlásával jár együtt, szintén gátolhatja ezt a rendszert. Ezért a szklerosztin és a Wnt rendszer egyéb gátlói, amelyek az erekből kerülnek ki a környezetbe, a csontszerkezet romlásával és az mineralizációs folyamat késleltetésével működhetnek. Ezek a változások, a RANK/RANKL/OPG rendszerével, a hiperfoszfatémiával és az általunk tárgyalt egyéb tényezőkkel együtt, segíthetnek megérteni azt a bonyolult kapcsolatot, amely a vaszkuláris meszesedés és a csonttömeg csökkenése, valamint a betegeknél jelentkező megnövekedett törések között fennáll. CKD (1. ábra).
Bibliográfia
1. Byon CH, Chen Y. Az érrendszer meszesedésének molekuláris mechanizmusai krónikus vesebetegségben: A csont és az érrendszer kapcsolata. Curr Osteoporos Rep. 2015; 13: 206-15. [Linkek]
2. Lu KC, Wu CC, Yen JF, Liu WC. Az erek meszesedése és a vesecsont rendellenességei. Scientific World Journal. 2014; 2014: 637065. [Linkek]
3. Harper E, Forde H, Davenport C, Rochfort KD, Smith D, Cummins PM. Érrendszeri meszesedés 2-es típusú cukorbetegségben és szív- és érrendszeri betegségekben: Integratív szerepek az OPG, a RANKL és a TRAIL számára. Vascul Pharmacol. 2016; 82: 30-40. [Linkek]
4. London GM, Guerin AP, Marchais SJ, Metivier F, Pannier B, Adda H. Artériás média meszesedése végstádiumú vesebetegségben: hatás az összes okra és a kardiovaszkuláris mortalitásra. Nephrol Dial Transplant. 2003; 18 (9): 1731-40. [Linkek]
5. Reynolds JL, Joannides AJ, ↑ JN, McNair R, Schurgers LJ, Proudfoot D és mtsai. Az emberi vaszkuláris simaizomsejtek hólyag-mediált meszesedésen mennek keresztül, reagálva az extracelluláris kalcium- és foszfátkoncentrációk változásaira: ez a potenciális mechanizmus az erek gyorsított meszesedésének az ESRD-ben. J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 2857-67. [Linkek]
6. Zheng CM, Zheng JQ, Wu CC, Lu CL, Shyu JF, Yung-Ho H és mtsai. Csontvesztés krónikus vesebetegség esetén: Mennyiség vagy minőség? Csont. 2016; 87: 57-70. [Linkek]
7. Cannata-Andia JB, Roman-Garcia P, Hruska K. Az érrendszer meszesedésének és a csontok egészségének összefüggései. Nephrol Dial Transplant. 2011; 26: 3429-36. [Linkek]
8. Mathew S, Tustison KS, Sugatani T, Chaudhary LR, Rifas L, Hruska KA. A foszfor mint kardiovaszkuláris rizikófaktor mechanizmusa a CKD-ben. J Am Soc Nephrol. 2008; 19: 1092-105. [Linkek]
9. Mikhaylova L, Malmquist J, Murminskaya M. Az in vitro vaszkuláris meszesedés szabályozása BMP4, VEGF és Wnt3a segítségével. Calcif Tissue Int. 2007; 81: 372-81. [Linkek]
10. Martínez-Moreno JM, Muñoz-Castañeda JR, Herencia C, Oca AM, Estepa JC, Canalejo R és mtsai. A vaszkuláris simaizomsejtekben a paricalcitol megakadályozza a foszfát-indukálta Wnt/b-catenin aktivációt. Am J Physiol Renal Physiol. 2012; 303: F1136-44. [Linkek]
11. Carrillo-López N, Panizo S, Alonso-Montes C, Román-García P, Rodríguez I, Martínez-Salgado C és mtsai. Az oszteoblasztikus Wnt útvonal közvetlen gátlása a 23 fibroblaszt növekedési faktor által hozzájárul a csontvesztéshez krónikus vesebetegség esetén. Vese Int. 2016; 90: 77-89. [Linkek]
12. Huang JC, Sakata T, Pfleger LL, Bencsik M, Halloran BP, Bikle DD és mtsai. A PTH differenciálisan szabályozza a RANKL és az OPG expresszióját. J Bone Miner Res. 2004; 19: 235-244. [Linkek]
13. Coen G, Ballanti C, Mantella D, Manni M, Lippi B, Pierantozzi A és mtsai. Csontforgalom, osteopenia és vaszkuláris meszesedés hemodializált betegeknél. Hisztomorfometrikus és multislice CT vizsgálat. Am J Nephrol. 2009; 29: 145-52. [Linkek]
14. Graciolli FG, Neves KR, dos Reis LM, Graciolli RG, Noronha IL, Moysés RM és mtsai. A foszfor túlterhelése és a PTH a Runx2 aorta expresszióját indukálja kísérleti uraemiában. Nephrol Dial Transplant. 2009; 24: 1416-21. [Linkek]
15. Byon CH, Javed A, Dai Q, Kappes JC, Clemens TL, Darley-Usmar VM és mtsai. Az oxidatív stressz a vaszkuláris meszesedést indukálja a Runx2 oszteogén transzkripciós faktor AKT szignalizációval történő modulálásával. J Biol Chem. 2008, 283: 15319-27. [Linkek]
16. Martínez-Arias L, Solache Berrocal G, Panizo García S, Carrillo López N, Avello Llano N, Quirós Caso C és mtsai. A RANK/RANKL/OPG rendszer hatása a csont demineralizációjára és az érrendszer meszesedésére krónikus vesebetegség esetén. Rev Osteoporos Metab Miner. 2016; 8 (4): 105-114. [Linkek]
17. Bucay N, Sarosi I, Dunstan CR, Morony S, Tarpley J, Capparelli C és mtsai. Az osteoprotegerin-hiányos egereknél korán kialakuló osteoporosis és artériás meszesedés alakul ki. Genes Dev. 1998; 12: 1260-8. [Linkek]
18. Orita Y, Yamamoto H, Kohno N, Sugihara M, Honda H, Kawamata S és mtsai. Az osteoprotegerin szerepe az artériás meszesedésben: új állatmodell kidolgozása. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007; 27: 2058-64. [Linkek]
19. Panizo S, Cardus A, Encinas M, Parisi E, Valcheva P, López-Ongil S és mtsai. A RANKL növeli a vaszkuláris simaizom sejtek meszesedését egy RANK-BMP4-függő útvonalon keresztül. Circ Res. 2009; 104: 1041-8. [Linkek]
20. Osako MK, Nakagami H, Shimamura M, Koriyama H, Nakagami F, Shimizu H és mtsai. Keresztbeszélgetés a nukleáris faktor-kappaB ligandum jelátvitelének receptor-aktivátoráról renin-angiotenzin rendszerrel az érmeszesedésben. Arterioscler Trhromb Vasc Biol. 2013; 33: 1287-96. [Linkek]
21. Cejka D, Herberth J, Branscum AJ, Fardo DW, Monier-Faugere MC, Diarra D és mtsai. Sclerostin és Dickkopf-1 vese osteodystrophiában. Clin J Am Soc Nephrol. 2011; 6: 877-82. [Linkek]
22. Ferreira JC, Ferrari GO, Neves KR, Cavallari RT, Dominguez WV, Dos Reis LM és mtsai. Az étrendi foszfát hatása az adinamikus csontbetegségekre krónikus vesebetegségben szenvedő patkányokban - a sclerostin szerepe? PLoS One. 2013; 8 (11): e79721. [Linkek]