Lásd még
Albiglutid
Exenatid
Lixisetanid

szenvedő betegeknél

LEÍRÁS

A liraglutid egy humán glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) analóg, amelyet rekombináns DNS-technológiával állítanak elő Saccharomyces cerevisiae-ben, a 34. pozícióban levő arginint egy lizinmaradékkal helyettesítve. Ezenkívül egy palmitinsav-láncot (C-16) adnak glutaminsav-hídon keresztül a többi lizinmaradékhoz a 26-os helyzetben. 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttek kezelésében javallt a glikémiás kontroll elérése, metforminnal vagy szulfonilkarbamid vagy metformin és tiazolidindion.

A cselekvés mechanizmusa: A liraglutid egy GLP-1 analóg, amelynek szekvenciája 97% -ban homológ a humán GLP-1-gyel, amely kötődik és aktiválja a GLP-1 receptort. A GLP-1 receptor a GLP-1, egy endogén inkretin célpontja, amely fokozza a hasnyálmirigy béta-sejtjeinek glükózfüggő inzulinszekrécióját. A szokásos GLP-1-től eltérően a liraglutid farmakokinetikai és farmakodinamikai profilja emberben napi egyszeri beadásra alkalmas. Szubkután beadás után késleltetett hatásának profilja három mechanizmuson alapszik: ön-asszociáció, amely lassú felszívódást eredményez; albuminnal való kötődés és kiváló enzimstabilitás a dipeptidil-peptidáz 4-hez (DPP-4) és az enzim semleges endopeptidázhoz (EPN) képest, ami meghosszabbítja a plazma felezési idejét.

A liraglutid hatását egy specifikus kölcsönhatás közvetíti a GLP-1 receptorokkal, ami a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) növekedését eredményezi. A liraglutid glükózfüggő módon stimulálja az inzulin szekrécióját. Ezzel egyidejűleg a liraglutid csökkenti a nem megfelelően magas glükagon-szekréciót, glükózfüggő módon is. Tehát, ha a vércukorszint magas, az inzulin szekréció stimulálódik és a glükagon gátolt. Ezzel szemben a hipoglikémia során a liraglutid csökkenti az inzulin szekrécióját és nem befolyásolja a glükagon szekrécióját. A hipoglikémiás mechanizmus a gyomor ürítésének enyhe késleltetésével is jár. A liraglutid csökkenti a testtömeget és a testzsírtömeget olyan mechanizmusok révén, amelyek csökkentik az étvágyat és a kalóriabevitelt.

Farmakokinetika: A liraglutin szubkután beadása után felszívódása lassú, maximális koncentrációját az alkalmazás után 8-12 órával éri el. A maximális becsült liraglutid-koncentráció 9,4 nmol/l, 0,6 mg liraglutid egyszeri szubkután adagja után. 1,8 mg liraglutid dózisnál a koncentráció körülbelül 34 nmol/l. A liraglutid farmakokinetikája lineáris a vizsgált dózisokon belül. A liraglutid abszolút biohasznosulása szubkután alkalmazás után körülbelül 55%.

A liraglutid AUC intra-individual variációs együtthatója 11% egyetlen dózissal.

A látszólagos megoszlási térfogat szubkután beadás után 11-17 L. Az átlagos megoszlási térfogat 0,07 L/kg a liraglutid intravénás beadása után. A liraglutid nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (> 98%).

Amikor [3H] -jelölt liraglutidot adtak egészséges alanyoknak, a következő 24 órában a plazma fő összetevője az intakt liraglutid volt. Két kisebb metabolitot detektáltak a plazmában (a teljes plazma radioaktivitás 9% -a és 5% -a). A liraglutid a nagy fehérjékhez hasonló módon metabolizálódik, anélkül, hogy egy adott szervet azonosítanának az elimináció fő útjának.

A [3H] -liraglutid dózisát követően intakt liraglutidot nem találtak a vizeletben vagy a székletben. A beadott radioaktivitás csak kis része ürült vizelettel vagy ürülettel liraglutiddal kapcsolatos metabolitok formájában (6%, illetve 5%). Az első 6-8 napban kiválasztott vizelet és széklet radioaktivitása három kisebb metabolitnak felelt meg.

Toxicitás: A kétéves krónikus toxicitási vizsgálatok során nem halálos pajzsmirigy C-sejt daganatokat figyeltek meg patkányokban és egerekben, minden alkalmazott dózis mellett. Ezeket a daganatokat 20 hónapig kezelt majmoknál nem tapasztalták. Ezeket a rágcsálókban elért eredményeket a GLP-1 receptor közvetítette specifikus nem genotoxikus mechanizmus okozza, amelyre a rágcsálók különösen érzékenyek. A relevancia az embereknél valószínűleg alacsony, de nem zárható ki teljesen.

Az állatkísérletek nem mutattak közvetlen termékenységi káros hatásokat, de a legmagasabb dózisnál a korai embrionális halálozások enyhe növekedését mutatták. A liraglutid beadása a terhesség közbenső szakaszában az anya súlyának és a magzat növekedésének csökkenését okozta, tisztázatlan hatással a patkányok bordáira és a nyúl csontváz variációira. Az újszülöttek növekedése liraglutidnak való kitettség alatt csökkent patkányokban, és a nagy dózisú csoportban az elválasztási időszak alatt folytatódott. Nem ismert, hogy a borjúnövekedés csökkenése a GLP-1 közvetlen hatása miatti tejbevitel csökkenésének vagy a kalóriabevitel csökkenése miatti anyatejtermelés csökkenésének köszönhető-e.

JELZÉSEK ÉS POSOLÓGIA

A liraglutid 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttek kezelésére javallt. a glikémiás kontroll elérése monoterápiában vagy metforminnal vagy szulfonilureával kombinálva, vagy metforminnal és tiazolidindionnal kombinálva

  • Felnőttek: a kezdő adag napi 0,6 mg liraglutid. Legalább egy hét elteltével az adagot 1,2 mg-ra kell emelni. Ezeket az adagokat egyes betegeknél 1,8 mg-ig meg lehet növelni. 1,8 mg-nál nagyobb napi dózis nem ajánlott.

A liraglutid hozzáadható egy meglévő metformin kezeléshez, vagy a metformin és egy tiazolidindion kombinált terápiájához. A metformin és a tiazolidindion ekkor alkalmazott dózisai változatlanok maradhatnak.

A liraglutid hozzáadható egy meglévő szulfonilkarbamid-kezeléshez, vagy a metformin és egy szulfonilurea kombinált terápiájához. Amikor a liraglutidot szulfonilureával kombinált terápiához adják, mérlegelni kell a szulfonilkarbamid adagjának csökkentését a hipoglikémia kockázatának csökkentése érdekében.

Idős betegek: (> 65 év): az életkor alapján nincs szükség az adag módosítására. A
≥75 éves betegek terápiás tapasztalata korlátozott.

Vesekárosodás: enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 60-90 ml/perc) nincs szükség dózismódosításra. Mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin-clearance 30-59 ml/perc) terápiás tapasztalata nagyon korlátozott, és nincs súlyos terápiás tapasztalat súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 30 ml/perc alatt).

A lirglutid alkalmazása nem ajánlott közepesen súlyos és súlyos veseműködési zavarban szenvedő betegeknél, beleértve a végstádiumú vesebetegségben szenvedőket is.

Májkárosodás: Bármilyen fokú májkárosodásban szenvedő betegek terápiás tapasztalatai jelenleg túl korlátozottak ahhoz, hogy enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek számára ajánlják az alkalmazást.

ELLENJAVALLATOK ÉS FIGYELMEZTETÉSEK

A liraglutid ellenjavallt olyan betegeknél, akik túlérzékenyek a gyógyszerre vagy annak bármely összetevőjére.

A liraglutidot nem szabad 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél vagy diabéteszes ketoacidózis kezelésére alkalmazni.

A liraglutid alkalmazása átmeneti gasztrointesztinális mellékhatásokkal, például hányingerrel, hányással és hasmenéssel jár. Másrészről a liraglutiddal kapcsolatos tapasztalatok gyulladásos bélbetegségben és diabéteszes gasztroparézisben szenvedő betegeknél korlátozottak, és alkalmazása nem ajánlott.

A GLP-1 analógok alkalmazását összefüggésbe hozták a hasnyálmirigy-gyulladás kockázatával, bár a liraglutid esetében kevés akut hasnyálmirigy-gyulladásról számoltak be. Ha gyanú merül fel a hasnyálmirigy-gyulladásra, amelyet intenzív és folyamatos hasi fájdalom jellemez, a liraglutiddal és más lehetséges oknak tekintett gyógyszerekkel történő kezelést abba kell hagyni.

A New York Heart Association (NYHA) I. és II. Osztályú pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek tapasztalata korlátozott. Nincs tapasztalat NYHA III és IV osztályú pangásos szívelégtelenségben.

Pajzsmirigy nemkívánatos eseményekről számoltak be klinikai vizsgálatokban, beleértve a megnövekedett vér kalcitonin-, golyva- és pajzsmirigy-daganatos megbetegedéseket, különösen a már fennálló pajzsmirigy-betegségben szenvedő betegeknél.

A liraglutidot szulfonilureával kombinációban kapó betegeknél hipoglikémiás epizódok léphetnek fel, amelyek miatt csökkenteni kell az orális antidiabetikus gyógyszer adagját.

A dehidráció jeleiről és tüneteiről, beleértve a vesefunkció károsodását, beszámoltak a liraglutiddal kezelt betegeknél. A betegeknek óvintézkedéseket kell tenniük a folyadékvesztés elkerülése érdekében.

A liraglutid a C terhességi kockázati kategóriába tartozik. Nincs elegendő adat a gyógyszer terhes nőknél történő alkalmazásáról. Az állatokon végzett kísérletek bizonyos reproduktív toxicitást mutattak, ezért a liraglutidot nem szabad terhesség alatt alkalmazni, a glikémiás kontroll fenntartása érdekében az inzulin előnyösebb.

Nem ismert, hogy a liraglutid kiválasztódik-e az emberi anyatejbe, bár állatkísérletek azt mutatták, hogy a liraglutid átjut a tejbe alacsony. Mivel azonban a liraglutid befolyásolhatja az újszülöttek növekedését, szoptatás alatt nem ajánlott használni.

KAPCSOLATOK

A liraglutid metabolikus útja valószínűtlenné teszi, hogy zavarja a citokróm P450 izoenzimeken keresztül metabolizálódó gyógyszereket.

A szájon át alkalmazott gyógyszerek felszívódásának klinikailag jelentős csökkenését nem figyelték meg a liraglutiddal járó gyomorürülés kis késése miatt. Így, bár a liraglutid csökkenti az atorvasztatin, a lizinopril, az orális fogamzásgátlók, a paracetamol, a griseofulvin és a digoxin csúcskoncentrációját plazmában, ennek a csökkentésnek nincs klinikai következménye.

A liraglutid nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, és képes más gyógyszereket kiszorítani belőlük. Nem zárható ki a klinikailag jelentős kölcsönhatás a gyenge oldhatóságú vagy szűk terápiás indexű hatóanyagokkal, például a warfarinnal. A liraglutid-kezelés megkezdésekor warfarinnal vagy más kumarin-származékokkal stabilizált betegeknél az INR (International Normalized Ratio) gyakori monitorozása ajánlott.

MELLÉKHATÁSOK

A liraglutidot több mint 2500 olyan betegnél vizsgálták, akik önmagukban vagy metforminnal, szulfonilureával (metforminnal vagy anélkül) vagy metforminnal és roziglitazonnal együtt kapták a gyógyszert.

A klinikai vizsgálatok során a leggyakrabban jelentett mellékhatások a gyomor-bélrendszeri rendellenességek voltak: hányinger és hasmenés nagyon gyakori volt, míg hányás, székrekedés, hasi fájdalom és dyspepsia gyakori. Ezek a gyomor-bélrendszeri mellékhatások általában gyakrabban jelennek meg a kezelés kezdetén, és néhány nap vagy hét folyamatos kezelés után általában csökkennek. Fejfájás és nasopharyngitis is gyakori volt. Ezenkívül a hipoglikémia gyakori volt, és nagyon gyakori, amikor a liraglutidot szulfonilureával együtt alkalmazták.

A 70 évesnél idősebb betegeknél több gasztrointesztinális hatás tapasztalható liraglutiddal történő kezelés során. Hasonlóképpen, enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 60-90 ml/perc) több gasztrointesztinális hatás tapasztalható liraglutiddal történő kezelés során.

Mint minden polipeptid vagy fehérje gyógyszer esetében, a betegeknél is kialakulhatnak anti-liraglutid antitestek a liraglutiddal történő kezelés után. Az antitestképződés nem társult a liraglutid hatékonyságának csökkenésével.

A betegek 2% -ában beszámoltak az injekció beadásának helyén fellépő reakciókról, amelyek általában enyhék és nem vezetnek a kezelés megszakításához.

A liraglutiddal végzett hosszú távú klinikai vizsgálatok során kevés esetről számoltak be (

Nem gyakori pajzsmirigy-mellékhatásokról számoltak be, amelyeket pajzsmirigy-daganatok, megnövekedett vér-kalcitonin és golyva jellemez.

Túladagolásról számoltak be a forgalomba hozatali klinikai vizsgálatok során és azt követően. A túladagolás tünetei: hányinger és súlyos hányás. Túladagolás esetén támogató intézkedéseket kell tenni a beteg klinikai tüneteinek és tüneteinek megfelelően.

BEMUTATÁSOK

VICTOZA, 18 mg liraglutidot (6 mg/ml) tartalmazó előretöltött injekciós toll

Monográfia készítve: június 14, 20, 14. IQB írócsoport (az Országos Gyógyszer-, Élelmiszer- és Orvostechnikai Igazgatóság Együttműködő Központ -ANMAT - Argentína).