(Myelomatosis, plazma sejt myeloma)

, MD, Myeloma és Csontrák Kutató Intézet

onkológ

  • Hang (0)
  • Számológépek (0)
  • Képek (1)
  • 3D modellek (0)
  • Asztalok (2)
  • Videó (0)

A myeloma multiplex előfordulása 2–4 ​​/ 100 000. A férfi: nő arány 1,6: 1, a medián életkor 65 év körül van. A feketéknél kétszer nagyobb az előfordulása, mint a fehéreknél. Az etiológia ismeretlen, bár kromoszómális és genetikai tényezőket, sugárzást és vegyszereket javasoltak.

Kórélettan

A rosszindulatú plazmasejtek által termelt M-fehérje (monoklonális immunglobulin-fehérje) a myeloma-betegek kb. 55% -ában IgG, 20% -ában pedig IgA. Az IgG-t vagy IgA-t termelő betegek 40% -ának Bence Jones proteinuria is van, ami a szabad monoklonális kappa (κ) vagy lambda (λ) könnyű láncok jelenléte a vizeletben. Az esetek 15-20% -ában a plazmasejtek csak Bence Jones fehérjét választanak ki. Az IgD myeloma az esetek körülbelül 1% -át teszi ki. Ritka esetekben a betegek vérében és vizeletében nincs M-fehérje, bár a szérum szabad könnyű láncának mérésére használt assay sok ilyen, korábban nem szekretáló betegnek monoklonális könnyű láncot mutat.

Diffúz osteoporosis vagy izolált osteolyticus elváltozások alakulnak ki, általában a medencében, a gerincben, a bordákban, a combcsontban és a koponyában. Az elváltozásokat a táguló plazmacitómák másodlagos csontpótlása vagy az oszteoklasztokat aktiváló és az oszteoblasztokat gátló rosszindulatú plazmasejtek által kiválasztott citokinek okozzák. Az oszteolitikus elváltozások általában többszörösek; néha magányos intramedulláris tömegek. A fokozott csontvesztés hypercalcaemiához is vezethet. A szoliter extraosseous plazmacytomák ritkák, de lokalizálódhatnak bármely szövetben, különösen a felső légutakban.

A veseelégtelenség sok páciensnél fordul elő a diagnózis felállításakor, vagy annak során alakul ki. A veseelégtelenségnek számos oka van, és elsősorban a disztális tubulusokban (myelomával kapcsolatos vesebetegség) vagy hiperkalcémiában a könnyű lánc lerakódásának eredménye. Hasonlóképpen, a betegeknél gyakran vérszegénység is kialakul a nephropathia vagy az eritropoézis rákos sejtek általi gátlása miatt, de néha más, egymással nem összefüggő okok miatt is, például vashiány vagy B12-vitamin hiány miatt.

A normál antitestek hiánya és egyéb immunfunkciós zavarok miatt egyes betegek hajlamosabbak a bakteriális fertőzésekre. A vírusfertőzések, különösen a herpesz zoster fertőzések, egyre inkább a modernebb terápiás módszerek következményének tekinthetők, különös tekintettel a proteaszóma inhibitorok, a bortezomib, az ixazomib, valamint a karfilzomib és monoklonális antitestek, például a daratumumab és az elotuzumab alkalmazására. Az amyloidosis a myeloma-betegek 10% -át érinti, leggyakrabban lambda-típusú M fehérjékkel rendelkező betegek.

A myeloma multiplex változatos kifejeződései

A csontvelőn kívül megjelenő plazmacitómák

Magányos csont plazmacytoma

Elszigetelt csont plazmacitómák, amelyek általában nem termelnek M-fehérjét

Polineuropátia (krónikus gyulladásos polineuropátia)

Organomegalia (hepatomegalia, splenomegalia vagy lymphadenopathia)

Endocrinopathia (pl. Gynecomastia, here atrophia)

Bőrelváltozások (pl. Hiperpigmentáció, túlzott szőr)

Nem szekréciós mielóma

Az M-fehérje hiánya a szérumban és a vizeletben

M-fehérje jelenléte a plazmasejtekben

jelek és tünetek

A tartós csontfájdalom (különösen a háton vagy a mellkasban), a veseelégtelenség és a visszatérő bakteriális fertőzések a leggyakoribb problémák a bemutatáskor, de sok esetet észlelnek, amikor a rutin laboratóriumi vizsgálatok megnövekedett vérnyomást mutatnak. A teljes fehérje koncentrációja a vérben, proteinuria vagy vérszegénység vagy veseelégtelenség, amelynek oka ismeretlen. Gyakori a patológiás törés (vagyis a törés, amely minimális traumával vagy anélkül fordul elő), a csigolya összeomlása pedig gerincvelő kompressziójához és paraplegiához vezethet. A vérszegénység tünetei túlsúlyban vannak, vagy egyes esetekben ezek lehetnek az értékelés egyetlen oka, és néhány betegnél hyperviscosity szindróma jelentkezik. Gyakori a perifériás neuropathia, a carpalis alagút szindróma (különösen a társult amiloid betegséggel), a kóros vérzés és a hiperkalcémia tünetei (pl. Polidipszia, dehidráció). A betegeknek veseelégtelenségük is lehet. A limfadenopathia és a hepatosplenomegalia ritka.

Diagnózis

Teljes vérkép vérlemezkékkel, perifériás vérkenet, eritrocita ülepítés és kémiai vizsgálatok (vér karbamid-nitrogén, kreatinin, kalcium, húgysav, LDH)

Szérum- és vizeletfehérje-elektroforézis (24 órás vizeletmintában), majd immunfixálás; kvantitatív immunglobulinok; szérum mentes könnyű láncok

Röntgen (csont röntgen)

Csontvelővizsgálat, beleértve a hagyományos citogenetikai és fluoreszcens in situ hibridizációs (FISH) vizsgálatokat

A myeloma multiplex gyanúja 40 évesnél idősebb betegeknél, akiknek megmagyarázhatatlan csontfájdalmuk van, különösen éjszaka vagy nyugalomban, egyéb jellegzetes tünetek vagy megmagyarázhatatlan laboratóriumi rendellenességek, például megnövekedett fehérje a vérben vagy vizeletben, hiperkalcémia, veseelégtelenség vagy vérszegénység. A laboratóriumi értékelés magában foglalja a rutinszerű vérvizsgálatokat, az LDH-t, a szérum béta-2 mikroglobulint, a szérum és a vizelet immunoelektroforézist és a fehérje elektroforézist, a szérum szabad könnyű lánc koncentrációját, a röntgenfelvételeket és a csontvelő vizsgálatát (áttekintésért lásd: [1, 2]).

A rutinszerű vérvizsgálatok teljes vérképet, ESR-t és kémiai meghatározásokat tartalmaznak. A vérszegénységet a betegek 80% -ában észlelik, általában normocita-normokróm vérszegénységet, vörösvérsejtek "éremhalmok" képződésével, 3-12 vörösvérsejt csoportból. A fehérvérsejtek és a vérlemezkék száma általában normális. Az eritrocita ülepedése általában> 100 mm/h; Megnövekedhet a vér karbamid-nitrogénje, a szérum kreatinin, az LDH, a béta-2 mikroglobulin és a húgysav. Néha az anionrés alacsony. A betegek körülbelül 10% -ának hiperkalcémiája van a diagnózis idején.

Az immunelektroforézist és a fehérje elektroforézist egy 24 órás gyűjtésből származó szérummintán és koncentrált vizeletmintán végezzük a vizelet M-fehérje koncentrációjának számszerűsítése céljából.A szérumelektroforézis az M-fehérjét a betegek körülbelül 80-90% -ában azonosítja. A fennmaradó 10-20% általában csak szabad, monoklonális könnyű láncokkal (Bence Jones fehérje) vagy IgD-vel rendelkező betegek. Bennük az M-fehérjét szinte mindig vizeletfehérje-elektroforézissel detektálják.

Az immunfixációs elektroforézissel azonosítható az M fehérje (IgG, IgA, vagy ritkán IgD, IgM vagy IgE) immunglobulin-osztálya, és gyakran kimutatható a könnyű lánc fehérje, ha a szérum immunoelektroforézis hamis negatív; az immunfixációs elektroforézist akkor is elvégezzük, ha a szérum teszt negatív, ha a myeloma multiplex erős gyanúja merül fel.

A szérummentes könnyű láncelemzés a kappa és a lambda arány meghatározásával segít megerősíteni a diagnózist, és felhasználható a kezelés hatékonyságának nyomon követésére és prognosztikai adatok biztosítására is.

Ha a diagnózis beigazolódik, vagy a diagnózis nagyon valószínű, akkor megmérik a szérum béta-2-mikroglobulin koncentrációját, és a szérum albuminnal együtt használják a betegek színpadra állítására a nemzetközi stádiumrendszer részeként (lásd az International Staging System táblázatot a mielóma multiplexről). A béta-2 mikroglobulin egy kis fehérje, amely az összes sejt membránján található. Koncentrációja közvetlenül változik a daganat tömegétől és a vese diszfunkció súlyosságától függően.

Felülvizsgált nemzetközi stádiumrendszer mielóma multiplex esetén

5 éves túlélés (%)

FISH = fluoreszcens in situ hibridizáció; LDH = laktát-dehidrogenáz.

A radiológiai vizsgálatok magukban foglalják a csontváz (azaz a koponya, a hosszú csontok, a gerinc, a medence és a bordák sima röntgensugárzásának) tanulmányát. Az esetek 80% -ában lítikus puncselváltozások vagy diffúz oszteoporózis figyelhető meg. A csontvizsgálatok általában nem hasznosak. Az MRI részletesebb információt nyújt, és akkor végezzük el, ha a fájdalomnak vagy a neurológiai tüneteknek vannak konkrét helyei. A PET-CT prognosztikai információkat nyújthat, és segíthet meghatározni, hogy a betegek magányos plazmacytómában vagy myeloma multiplexben szenvednek-e.

Csontvelő aspirációt és biopsziát hajtanak végre, amelyek plazma sejtek lapjait vagy csoportjait mutatják; a mielómát akkor diagnosztizálják, amikor a sejtek több mint 10% -a ilyen típusú. A csontvelő érintettsége azonban foltos; ezért a mielómás betegek néhány mintája 10% plazma sejtet mutathat. Ennek ellenére a plazma sejtek száma a csontvelőben ritkán normális. A plazmasejtek morfológiája nincs összefüggésben a szintetizált immunglobulin osztályával. A csontvelő kromoszómális vizsgálata (pl. Citogenetikai kiértékelési technikákkal, például fluoreszcencia in situ hibridizációval [FISH] és immunhisztokémiával) feltárhatja a plazma sejtek specifikus kariotípusos rendellenességeit, amelyek a túlélés különbségeivel társulnak.

Az egyéb rosszindulatú daganatok (pl. Áttétes karcinóma, limfóma, leukémia) és a bizonytalan jelentőségű monoklonális gammopathia diagnosztizálása és differenciálása általában több kritériumot igényel.

Klonális plazmasejtek csontvelőből vagy plazmacitómából

M-fehérje a plazmában, a vizeletben vagy mindkettőben

Szervi érintettség (hiperkalcémia, veseelégtelenség, vérszegénység vagy csontelváltozások)

Szérum M-fehérjével rendelkező betegeknél a mielómát Bence Jones proteinuria> 200 mg/24 óra vagy rendellenes szérummentes könnyű lánc, oszteolitikus elváltozás (metasztatikus rák vagy granulomatózus betegség bizonyítéka nélkül), valamint a csontvelőben lévő plazmasejtek csoportjai jelzik.

Diagnosztikai referenciák

1. Rajkumar SV, Kumar S: Myeloma multiplex: Diagnózis és kezelés. Mayo Clinic Proc 91 (1): 101-119, 2016. doi: 10.1016/j.mayocp.2015.11.007

2. Rajkumar SV: Myeloma ma: A betegség meghatározása és a kezelés előrehaladása. Am J Hematol 91 (1): 90-100, 2016. doi: 10.1002/ajh.24392

Előrejelzés

A betegség progresszív és gyógyíthatatlan, de a medián túlélés a terápiás fejlődés eredményeként nemrégiben> 5 évre javult. A diagnózis során a kedvezőtlen prognosztikai jelek az alacsonyabb szérumalbuminszint, magasabb béta-2 mikroglobulinszint, megemelkedett LDH szint és specifikus citogenetikai rendellenességek a tumorsejtekben. Azoknál a betegeknél, akiknél eredetileg veseelégtelenség jelentkezik, szintén rossz a kimenetel, kivéve, ha a vese működése javul a kezelés során (ami általában a jelenlegi terápiás lehetőségekkel történik).

Mivel a mielóma multiplex végzetesen végzetes, a betegeknek életük végi tanácsadást kell ajánlaniuk, megfelelő családjuk és barátaik bevonásával. Előzetes orvosi utasításokat, etetőcsövek használatát és fájdalomcsillapítást kell tartalmaznia.

Kezelés

Kemoterápia tüneti betegeknél

Talidomid, lenalidomid vagy pomalidomid és/vagy bortezomib, karfilzomib vagy ixazomib kortikoszteroidokkal és/vagy hagyományos kemoterápiával

Monoklonális antitestek, beleértve az elotuzumabot és a daratumumabot

Fenntartó terápia kortikoszteroidokkal, talidomiddal és/vagy lenalidomiddal és proteaszóma inhibitorokkal, különösen orális ixazomibdal

Esetleg allogén őssejt-transzplantáció

Esetleg sugárterápia specifikus tüneti területekre, nem reagál a szisztémás terápiára

Szövődmények (vérszegénység, hiperkalcémia, veseelégtelenség, fertőzések és csontrendszeri sérülések [különösen azok, amelyeknél magas a törésveszély]) kezelése

A myeloma kezelése az elmúlt 2 évtizedben javult, és a hosszú távú túlélés ésszerű terápiás cél (1–4). Ez a rosszindulatú sejtek közvetlen kezeléséből áll tüneti tünetekkel küzdő betegeknél vagy myelomával kapcsolatos szervi diszfunkcióval (vérszegénység, veseelégtelenség, hiperkalcémia vagy csontbetegség) szenvedő betegek közvetlen kezeléséből.

A korai szervműködési zavarban szenvedő betegeknél a mielóma gyors kezelésének szükségességi kockázati tényezői a csontvelőben lévő plazmasejtek több mint 60% -a, az MRI-nél> 1 elváltozás és a szérum szabadlánc szintje> 100 mg/L. Ezért ezek a betegek manapság aktív mielómában szenvednek, és azonnali kezelést igényelnek, annak ellenére, hogy e betegek korai kezelésének szinte minden randomizált klinikai vizsgálata még nem mutatta a teljes túlélés növekedését. Azoknál a betegeknél, akiknél ezek a kockázati tényezők nincsenek és a szerv szervi diszfunkciója nincs, valószínűleg nem részesülnek az azonnali terápiában, amelyet gyakran elhalasztanak, amíg a tünetek vagy szövődmények megjelennek.

Rosszindulatú sejtek kezelése

Egészen a közelmúltig a kezdeti kezelés a szokásos kemoterápiából állt, orális szolomphalánnal és prednizonnal, 4-6 hetes ciklusokban, összesen 8-12 ciklusban, a válasz havi értékelésével. Kiválóbb eredményeket értünk el azonban a proteasóma inhibitor bortezomib (vagy karfilzomib) vagy immunmoduláló szerek, a lenalidomid vagy a talidomid hozzáadásával. Más daganatellenes gyógyszerek, ideértve a ciklofoszfamidot, a bendamustint, a doxorubicint és annak pegilezett liposzomális analóg doxorubicint, szintén hatékonyabbak, ha immunmoduláló szerrel (talidomid, lenalidomid vagy bortezomib) kombinálják őket. A vizsgálatok szerint a túlélés jobb, ha a kezdeti kezelés kortikoszteroidokkal együtt bortezomibot és lenalidomidot tartalmaz. Ezenkívül a daratumumab monoklonális antitestnek a bortezomibhoz és a dexametazonhoz történő hozzáadása a kezdeti kezelés részeként javítani látszik az eredményeket.

A kezelésre adott reakciót (lásd a rákos kezelésre adott válasz meghatározásának táblázatát) az M-fehérje csökkenése a szérumban és a vizeletben, a szabad könnyű lánc szérumszintjének csökkenése, az eritrocitaszám növekedése, javulás bizonyítja veseelégtelenségben szenvedő betegek vesefunkciójában és a kalciumkoncentráció normalizálódásában azoknál, akiknél magas a szint. A csontfájdalomnak és a fáradtságnak is csökkennie kell.

Megfelelő szív-, máj-, tüdő- és vesefunkcióval rendelkező betegeknél megfontolható a perifériás vér őssejtjeinek autotranszplantációja, különösen azoknál, akiknek a betegsége stabil vagy a kezdeti kezelés több ciklusa után reagált. Tanulmányok szerint azonban az új kezelési lehetőségek nagyon hatékonyak, és kevésbé szükségessé vagy teljesen feleslegessé tehetik az átültetést.

Az allogén őssejt-transzplantáció nem myeloablatív kemoterápia (pl. Alacsony dózisú ciklofoszfamid és fludarabin) vagy alacsony dózisú sugárterápia után néhány betegnél 5-10 éves túléléshez vezethet. A myeloablatív vagy nem myeloablatív kemoterápiával végzett allogén őssejt-transzplantáció azonban továbbra is kísérleti jellegű a graft-versus-host betegséghez társuló magas morbiditás és mortalitás miatt.

Relapszusos vagy refrakter myeloma kezelése

Kiújuló vagy refrakter myeloma esetén proteaszóma inhibitor (bortezomib, ixazomib vagy carfilzomib) kombinációja immunmodulátorral (talidomid, lenalidomid vagy pomalidomid) és kemoterápia vagy kortikoszteroidok alkalmazhatók. Általánosságban elmondható, hogy ezeket a gyógyszereket kombinálják más hatékony gyógyszerekkel, amelyeket a beteg még nem kapott, bár a hosszan tartó remisszióval rendelkezők ugyanazzal a kezelési renddel reagálhatnak egy új kezelésre, amely a kezdeti remissziót kiváltotta. Azok a betegek, akik nem reagálnak egy bizonyos gyógyszerkombinációra, reagálhatnak, ha ugyanazon osztályba tartozó másik gyógyszerrel helyettesítik őket (pl. Proteaszóma inhibitorok, immunmodulátorok, kemoterápiás gyógyszerek).

Az újabb monoklonális antitestek szintén nagyon hatásosak lehetnek a relapszusban szenvedő vagy refrakter myeloma esetén, ide tartoznak a daratumumab és az elotuzumab. Mindkét antitest a leghatékonyabb, ha lenalidomiddal vagy pomalidomiddal és dexametazonnal kombinálják. A daratumumab a bortezomibdal és a dexametazonnal kombinálva is jobb eredményeket produkál.

Fenntartó terápia

Megpróbálták fenntartó kezelést nem daganatellenes gyógyszerekkel, például alfa-interferonnal, amely meghosszabbítja az remissziót, de nem javítja a túlélést és jelentős káros hatásokkal jár. A kortikoszteroid alapú kezelésekre adott válasz után önmagában a kortikoszteroidok hatékonyak fenntartó kezelésként. A talidomid fenntartó kezelésként is hatékony lehet, és a vizsgálatok azt mutatják, hogy a lenalidomid önmagában vagy kortikoszteroidokkal együtt szintén hatékony fenntartó kezelés. Néhány szakaszban azonban aggodalom merült fel a hosszú távú lenalidomid terápiában részesülő betegeknél a másodlagos rosszindulatú daganatok miatt, különösen az allogén őssejt-transzplantáció után, és a másodlagos rákos megbetegedések kialakulásának kockázatát mérlegelni kell a jobb túlélés szempontjából. Ezenkívül az orális proteaszóma inhibitor, az ixazomib egyedülálló szerként hatékony a fenntartó terápiában. Még nem ismert, hogy az ixazomib és a lenalidomid kombinációja hatékonyabb-e ebben a környezetben.

A szövődmények kezelése

A rosszindulatú sejtek közvetlen kezelése mellett ennek kezelnie kell a szövődményeket is, beleértve a