Az NICHD intramuralis és extramuralis szervezeti egységei révén folytatja és támogatja az OI kutatását.

kutatási

Az Intézet előrelépései és tevékenységei

Gyógyszerek az OI számára

Az NICHD extracelluláris és csontmátrix osztályának (BEMB) kutatói a pamidronát nevű biofoszfonát gyógyszer klinikai vizsgálatát végzik olyan gyermekeknél, akiknek III. Vagy IV. Típusú OI-je van. A tanulmányok összehasonlítják a gyógyszer különböző dózisait önmagában vagy növekedési hormonral kombinálva. A cél annak tesztelése, hogy javul-e a csont ásványi sűrűsége, és annak meghatározása, hogy változnak-e a motoros funkciók, az izomerő vagy a csontfájdalom. 1

Az NICHD kutatói további terápiákat vizsgálnak az OI kezelésére, beleértve a csonttömeget építő gyógyszereket is. Az egyik lehetséges kezelés, a sclerostin antitest (Scl-Ab) terápia javította az egerek csonttömegét. két

Egy nemrégiben végzett, a NICHD-nél előállított OI egérmodellt használó kutatásban a BEMB kutatói és munkatársaik a felnőtt egerek csontvelő őssejtjeinek más sejttípusokká történő differenciálódását jellemezték. Megállapították, hogy az őssejtek csontsejtekké alakulásának képessége alacsonyabb volt, megkerülve az elődsejteket és zsírsejtekké válva. A kutatók az OI egérmodellt bortezomibdal (Btz) kezelték, amelyet az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) jóváhagyott a csontvelő bizonyos sejtjeiben kezdődő rák (mielóma) kezelésére. Az OI egérmodell Btz-sel történő kezelése javította a csontvelő őssejtek csontsejtekké válásának képességét, és általában javította a csontok tulajdonságait. Míg a Btz önmagában nem megfelelő terápia az OI számára, a tanulmány ezen megállapításai alapján a jövőbeni kutatások a csontvelő őssejtjeire összpontosíthatnak, mint megközelítés az OI kezelésére. 3

Csontvelő-transzplantációk OI-hez

Az elmúlt években a Fizikai Biokémiai Szekció (SPB) és a BEMB NICHD kutatói egyetemi kollégákkal együtt azt javasolták, hogy egy egészséges csontvelő transzplantálása OI-s egerekhez egy nap az emberek számára hatékony kezeléshez vezethet.

2009-ben egy csoport közzétette egy olyan tanulmány eredményeit, amelyben végzetes OI-mutációval rendelkező egereket méhben transzplantáltak a csontvelőbe. Az átültetett sejtek körülbelül 2% -a maradt a születés után. Ezek a sejtek normális kollagént termeltek, amely az egerekben az összes I. típusú kollagén 20% -át képviselte. 10 egérből körülbelül 3 nem csak túlélte a születést, hanem csak enyhe OI tünetei voltak. 4,5,6 Ezek a vizsgálatok, valamint a génterápiákról szóló tanulmányok egy napon az OI kezeléséhez vezethetnek.

OI Természettörténet

A BEMB kutatói betegeket toboroznak a III. És IV. Típusú OI születésétől 25 évig tartó hosszú távú vizsgálatra. Céljuk a betegség természetes kórtörténetének felmérése, beleértve a fogakat, a szívet, a tüdőt, az agyat és a hallást érintő esetleges tüneteket is. A szív- és tüdőproblémák a fogyatékosság és a halál egyik fő oka az OI-ban szenvedő felnőtteknél, de nem ismert, hogy ezek a szövődmények hogyan alakulnak ki, vagy ha a fogékony személyeket már gyermekkorban fel lehet azonosítani. A tanulmány magában foglalja az OI genetikájának kutatását is; A résztvevőket és szüleiket OI genetikai mutációk szempontjából vizsgálják. 7

Recesszív OI tanulmányok

A NICHD kutatói felfedezték a recesszív OI-t okozó gének közül hármat. A recesszív OI-t olyan gének mutációi okozzák, amelyek egy fehérjekomplexum részeit kódolják. A komplex összehajtja és formálja a kollagént, mielőtt elhagyja a sejtet. A NICHD Fejlesztési Biológiai és Strukturális Variációs Osztálya (DBSVB) által támogatott kutatók emberi szöveteket és új egérmodelleket használnak, hogy jobban megértsék, hogyan alakul ki a recesszív OI, és hogyan lehet megkülönböztetni a gyakoribb domináns formától. 8.

Az SPB NICHD kutatói arra összpontosítanak, hogy a specifikus recesszív mutációk hogyan befolyásolják a kollagén fehérje alakját. Megállapították, hogy az "N-terminális horgonynak" nevezett kollagénszakaszt érintő mutációk hipermobile ízületeket eredményeznek, amelyek gyakoriak az OI-ben szenvedő embereknél. Úgy tűnik, hogy a másik szakaszot érintő mutációk, az úgynevezett "C-terminális horgony" végzetes OI-t okoznak. A csoport azt is tanulmányozza, hogy a fehérjehajtást nem megfelelően hajtják-e végre a recesszív OI-ben, és hogy a nem megfelelő hajtogatás okozta stressz hogyan hat a test csontjait alkotó sejtekre. 5.

2010-ben a BEMB NICHD kutatói új mutációt találtak, amely az OI néhány recesszív formájáért felelős. A nemrégiben azonosított mutáció egy olyan génben található, amely tartalmazza a ciklofilin B fehérje előállításához szükséges információkat. Ez a fehérje egy három fehérje komplexumának része, amely módosítja a kollagént, pontos molekuláris konfigurációra hajtva, mielőtt a sejtekből kiválasztódna.

A közelmúltban a BEMB kutatói és munkatársaik tanulmányt végeztek az egyik ilyen recesszív OI-mutáció előfordulási gyakoriságának meghatározására az atlanti-óceáni közép-afrikai amerikaiaknál, az afrikai bevándorlóknál, a nyugat-afrikaiaknál és a Nyugat-Afrikán kívüli területekről származó afrikaiaknál. A mutáció a LEPRE1 génben található, amely a P3H1 néven ismert fehérjét kódolja, amely a kollagén hajtogató komplexum része. A kutatók értékelték a célpopulációk DNS-ét, és úgy becsülték, hogy a közép-atlanti régió afroamerikáinak 0,4% -a hordozta a génmutációt, ami 260 000 születésből 1-et érintett. A prevalencia Nyugat-Afrikában a legmagasabb - Nigériában és Ghánában az emberek 1,48% -a hordozza a genetikai mutációt, ami 18 260 születésből 1-et érint. A kutatók becslései szerint a mutáció körülbelül 650–900 évvel ezelőtt keletkezett Nyugat-Afrika ezen részén (a szomszédos országokban nem találták). Ezek a megállapítások együttesen arra utalnak, hogy az ilyen típusú recesszív OI-t okozó mutációt az atlanti rabszolgakereskedelem során vezették be az Egyesült Államok populációiban. 9.

Egyéb előrelépések és tevékenységek

OI Mutációs Konzorcium

A BEMB kötőszöveti laboratóriumokból álló nemzetközi konzorciumot működtet, amely információkat gyűjt és elemez az I. típusú kollagén mutációiról. A konzorcium adatbázisának első, 2007-ben közzétett elemzése több mint 830 mutációt tárt fel. Az adatbázis jelenleg kilenc laboratórium több mint 1570 mutációját tartalmazza. 5.