Elhízás és cukorbetegség, a természet szeszélyei
- Retweet
- Nyomtatni
- Küld
A cukorbetegek száma növekszik a népesség növekedése, az öregedés, az urbanizáció, valamint az elhízás és a fizikai inaktivitás növekvő gyakorisága miatt. A cukorbetegség a vakság, a veseelégtelenség és az amputációk oka felnőtteknél. A cukorbetegek elvesztették az inzulin hormon felhasználásának képességét. A betegség jelenlétének és az érintett emberek számának meghatározása most és a jövőben is fontos a racionális tervezés és az erőforrások elosztása érdekében.
Másrészt az elhízás már nem olyan állapot, amely csak az idősebb embereket érinti, bár a valószínűség az életkor előrehaladtával növekszik, egyre több fiatalnál diagnosztizálják ezt az állapotot. Becslések szerint az Egyesült Királyságban körülbelül minden ötödik felnőtt túlsúlyos, és kb. 15 minden ember elhízott. Ezek a számok folyamatosan emelkednek.
Az elhízás valószínűleg a legfontosabb tényező az inzulinrezisztencia kialakulásában, de az események láncolatának orvosbiológiai megértése továbbra is gyenge.
Roziglitazon, PPARg és 2-es típusú cukorbetegség
Az elhízás, a glükóz-intolerancia és a 2-es típusú diabetes mellitus előfordulása riasztó sebességgel növekszik. Ha a jelenlegi tendenciák folytatódnak, az Egyesült Államokban a felnőttek 33% -a 2050-re cukorbeteg lehet, ez az előrejelzés alátámasztja az új, hatékony és biztonságos megelőzési és kezelési stratégiák szükségességét. Nemrégiben Jang Hyun Choi és munkatársai (Nature 2010; 466: 451-6) publikáltak olyan eredményeket, amelyek lehetővé tehetik olyan antidiabetikus szerek kifejlesztését, amelyek a peroxisoma proliferátor által aktivált gamma receptorokat (PPARg) célozzák meg, amely nukleáris receptor és transzkripciós faktor szabályozza a több száz gén, és alapvető szerepe van az adipociták differenciálódásában.
A PPARg szintetikus aktivátorai, az úgynevezett tiazolidindionok, azon kevés gyógyszercsoport közé tartoznak, amelyek elsősorban hatékony inzulinérzékenyítőként hatnak, csökkentve a plazma inzulinszintjét és elméletileg a hiperinsulinémiával járó szövődményeket. A tiazolidindionok hatékonysága a PPARg transzkripciós aktivitásának megváltozásából adódik, bár a különböző PPARg ligandumok glükózcsökkentő hatása nem felel meg a PPARg által szabályozott génexpresszió változásainak. Ezeknek a gyógyszereknek a mellékhatásai a súlygyarapodás, a folyadékretenció, a pangásos szívelégtelenség és a csonttörések (1. ábra). Mivel az ilyen hátrányos eredmények nyilvánvalóbbá válnak, ezen elvek használata meglehetősen ellentmondásos. 2010 elején az FDA szigorúan korlátozta az általánosan előírt tiazolidindion, a roziglitazon alkalmazását a szív- és érrendszeri okokból eredő szövődmények fokozott gyakorisága miatt.
A tiazolidindionok jótékony és káros hatással vannak a szövetekre. Egyesek közvetlenek, míg mások közvetettek. Úgy gondolják, hogy az adipociták differenciálódása számos okból hasznos, ideértve az adipokinek kis adipociták általi termelését és a kiterjedt lipidtárolást, így ezek nem ektopikusan rakódnak le. A különböző tiazolidindionok változó hatást gyakorolnak a plazma lipidprofiljaira.
A tiazolidindionok metabolikus hatásai elsősorban a zsírszövetben és más szövetekben (beleértve más sejteket, például makrofágokat is) történő transzkripciós szabályozás eredménye, amelyek befolyásolják a test inzulinérzékenységét (1. ábra). Bár a tiazolidindionok klasszikus agonista hatása integrálja az adipogén génprogram indukcióját, ezeknek a gyógyszereknek az inzulin-szenzibilizáló hatásának mechanizmusa nem ismert. Az adipociták fontos szerepet játszanak az anyagcsere szabályozásában a lipidek tárolásával, ezért csökkentik azok méhen kívüli felhalmozódását más szövetekben, és hormonokat és citokineket választanak ki, amelyek szabályozzák a szisztémás inzulinérzékenységet, a gyulladásos folyamatokat és az érbiológiát. . A tiazolidindionok adipocitákra gyakorolt hatásának jobb megértése támpontokat adhat a PPARg-ra irányítottaknál biztonságosabb szerek kifejlesztéséhez, és megőrizheti az inzulin szenzibilizáló hatását a nem kívánt mellékhatások csökkenésével.
J.H. csoportja Choi azt találta, hogy a PPARg 273. pozíciójában levő szerinmaradékot a ciklin-függő kináz 5 (CDK5) foszforilezi, megváltoztatva a transzkripciós aktivitást. Ez számos olyan gén csökkent expresszióját eredményezi, amelyek elősegítik a jó metabolikus hatásokat, különösen az inzulinérzékenységet (2. ábra). A CDK5-et olyan gyulladásgátló citokinek aktiválják, amelyek megnövekednek az elhízott alanyok zsírszövetében és a magas zsírtartalmú étrendre adott válaszként. Ez azt sugallja, hogy a módosított PPAR-CDK5 transzkriptum bizonyos mértékben csillapítja a zsírszövetnek a test anyagcseréjére gyakorolt jótékony hatását. Egy ilyen folyamat hozzájárulhat az elhízás metabolikus diszregulációjához.
A roziglitazon nemcsak a PPARg ellenőrzött transzkripcióját indukálja, hanem gátolja a PPAR CDK5 foszforilációját is. Ez a szelektív gátlás helyreállítja az adipocita gének, például az adiponektin (ADIPOQ) expresszióját, amelyek fontosak a zsírszövet-anyagcsere pozitív hatásai szempontjából. A különféle nem tiazolidindionos PPAR ligandumok antidiabetikus aktivitása jobban korrelál a PPAR CDK5 foszforilációjának gátlásával, mint az adipogenezis indukciójával. Provokáló módon a roziglitazonnal kezelt, glükóz-intoleranciában szenvedők egy kis csoportjában a PPAR 273-as szerinmaradékánál tapasztalt csökkent foszforilációja korrelált az inzulinérzékenység mértékével. Fontos lenne meghatározni, hogy a CDK5 által kiváltott foszforiláció gátlása a roziglitazon-kezelés terápiás hatásának oka vagy következménye, és szükséges-e gátlás a rosiglitazon szenzibilizáló hatásához.
A PPARg (peroxiszóma proliferátor által aktivált gamma receptor) aktivitásának szabályozása egészséges embereknél és a sovány státus (A panel) eltér az elhízás és az inzulinrezisztens státusz szabályozásától (B panel). Az elhízás, a magas zsírtartalmú étrend, valamint a különböző típusú lipidek és zsírsavak gyulladásos citokinek termelését indukálják, amelyek aktiválják a ciklin-függő kináz 5-et (CDK5). A CDK5 a 273-as szerinmaradékban a PPARg-t foszforilálja, és a nem foszforilezett PPARg-tól eltérő transzkripciós programot aktivál. A különbségek magukban foglalják egy génkészlet indukcióját és visszaszorítását (amelyet A, B és C képvisel), összehasonlítva a nem elhízott zsírszövetben vagy inzulinérzékeny állapotban lévő transzkripciós programokkal. A PPARg aktiválása mellett bizonyos antidiabetikus PPARg ligandumok blokkolják a CDK5 foszforilációját is. Ez a hatás potenciálisan helyreállíthatja a PPARg transzkripciós program egészséges sovány állapotát, vagy előnyösen aktiválhatja az inzulin-szenzibilizáló genetikai programokat.
Ezek az adatok hozzájárulnak ahhoz az elképzeléshez, hogy a transzkripciós mechanizmus módosítása a génexpresszió finomhangolása érdekében nagyobb terápiás hatékonyságot és csökkentheti a nukleáris receptorokat célzó gyógyszerek mellékhatásait. Hasonló célok vezettek szelektív ösztrogén receptor, androgén receptor és pajzsmirigyhormon receptor agonisták kifejlesztéséhez, bár a receptor agonisták specifitását biztosító mechanizmusok eltérőek. A vizsgálatok azt mutatják, hogy a mátrix átfedi egymást, de a különböző tiazolidindionok alkalmazásával összefüggő gének eltérő expressziós profilja, a klinikai vizsgálatok pedig az egyes tiazolidin-dionok plazma lipoproteinekre gyakorolt különböző hatásait erősítik meg a szelektív PPAR agonisták kifejlesztésének lehetőségét.
Bibliográfiai forrás
Roziglitazon, PPARγ és 2. típusú cukorbetegség