Espadas Hervás N, Molina Mendoza MD, Gramage Caro T, Vélez-Díaz-Pallarés M

Gyógyszertári szolgáltatás. Ramón y Cajal kórház. Madrid, Spanyolország)

Fogadás dátuma: 2018. 07. 30. - Elfogadás dátuma: 2018. 06. 08

Levelezés

Noelia Espadas Hervás - Kórház Ramón y Cajal - Ctra. De Colmenar Viejo, km. 9 100 - 28034 Madrid (Spanyolország)

Összegzés

Háttér: Az antiretrovirális kezelés (ART) megjelenése a szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) miatti mortalitás csökkenéséhez vezetett.

A kobicisztát az élen jár a TAR-ban. Az adagolása miatt a magas hatékonyság, a jó tolerancia és a nagy kényelem kombinációi közé tartozik. Fő hátránya a kölcsönhatások magas száma, mivel különböző szintű metabolikus inhibitor. Ez a tény rávilágít a kobicisztáttal kezelt betegek krónikus kezeléseinek összehangolásának fontosságára, valamint az ezen ART megkezdése után bevezetett kezelésekre.

Módszerek és eredmények: Két takrolimusz és budezonid mérgezésben szenvedő beteg eseteit mutatják be, amikor kobicisztáttal egyidejűleg adják őket. Az 1. esetben a beteg toxikus takrolimuszszintet mutatott a vérben, ami a gyógyszer okozta toxicitás tüneteit okozta. A 2. esetben a beteg iatrogén Cushing-szindrómát szenvedett, amelyet a budezonidra gyakorolt ​​valószínű mellékhatásként írtak le.

Következtetések: Jelenleg sok ART tartalmaz farmakokinetikát fokozó gyógyszereket, mint például a ritonavir és a kobicistat. Ez utóbbi főleg a CYP3A4-re hat, ami elméletileg csökkenti a ritonavirral való potenciális kölcsönhatások kockázatát. Ennek ellenére a kobicisztáttal rendelkező ART-nak nagyszámú kölcsönhatása van, ezért elengedhetetlen a krónikus kezelés összeegyeztetése az antiretovirális kezelés kezdetén, valamint az ez alatt bevezetett gyógyszerekkel. Ebben a feladatban a kórházi gyógyszerésznek alapvető szerepe van, valamint a betegképzésben.

Kulcsszavak: Gyógyszerkölcsönhatások, kobicisztát, takrolimusz, budezonid, kórházi gyógyszertár.

HIV-terápiát tartalmazó kobicisztátot tartalmazó betegek súlyos mérgezései: esetsorok

Összegzés

Háttér: Az antiretrovirális terápia (ART) bevezetése csökkentette a szerzett immunhiányos szindrómában (AIDS) szenvedő betegek mortalitását.

A kobicisztát az ART első vonala. Magas hatékonyságú, jó toleranciájú és kényelmi gyógyszerek rögzített dózisú kombinációi közé tartozik. Fő hátránya a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások nagy mennyisége, mivel a molekula különböző szinteken metabolikus inhibitor. Így a kobicisztáttal kezelni kezdő betegek krónikus kezeléseinek gyógyszeres egyeztetése és az ART bevezetése után bevezetett előírások fontossága.

Módszerek és eredmények: Két takrolimusz és budezonid túladagolással járó beteg esetét mutatjuk be, amikor kobicisztátot adtak be. Az első esetben a beteg toxikus vér-takrolimusz-koncentrációt mutatott, amely a takrolimusz-toxicitás tüneteit okozta. A második esetben a beteg Cushing-szindrómát szenvedett, mint a budezonid valószínű mellékhatása.

Következtetések: Jelenleg számos ART tartalmaz farmakokinetikai erősítőket, mint például a ritonavir vagy a kobicistat. Az utolsó a CYP3A4-re specifikusabb, amelynek csökkentenie kell a kölcsönhatások kockázatát a ritonavirral összehasonlítva. Azonban a kobicisztáttal rendelkező ART számos gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatást mutat, ezért nagyon fontos ellenőrizni a krónikus kezelést az antiretrovirális kezelés kezdetén, valamint a kezelés során bevezetett gyógyszereket. A kórházi gyógyszerész fontos szerepet játszik ebben a feladatban és a betegképzésben.

Kulcsszavak: Gyógyszerkölcsönhatások, kobicisztát, takrolimusz, budezonid, Gyógyszertári Szolgáltató Kórház.

Bevezetés

Az antiretrovirális kezelés (ART) megjelenése a szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) miatti mortalitás csökkenéséhez vezetett 1. Az új gyógyszerkombinációk, a várható élettartam növekedésével együtt megnövelték e betegek farmakológiai kezelésének bonyolultságát, ami az interakciók szigorú ellenőrzését igényli.

A kobicisztát az élen járt a TAR1-ben. Dózisának köszönhetően nagy hatékonyságú, jó tolerancia és magas kényelem kombinációiban található. Fő hátránya a kölcsönhatások magas száma, mivel erős CYP3A inhibitor, gyenge CYP2D6 inhibitor és P-glikoprotein inhibitor. Ez a tény rávilágít a kobicisztáttal kezelt betegek krónikus kezeléseinek összehangolásának fontosságára, valamint az ezen ART megkezdése után bevezetett kezelésekre.

Két olyan esetet mutatnak be, akik takrolimuszt és budezonidot szenvedtek mérgezésben az ART megváltoztatásakor és a kobicisztát bevezetésekor.

Anyag és módszerek

1. eset

46 éves férfi, aki hányinger, hányás, hasmenés, fejfájás és disztermia miatt érkezett az ügyeletre. A kórtörténete az 1994-ben diagnosztizált HIV-fertőzést és a májtranszplantációt mutatta be. A beteget naponta 2 mg takrolimusszal (Advagraf®) kezelték. Az elvitegravir-kobicisztát-emtricitabin-tenofovir-alafenamid (Genvoya®) kezelés megkezdésekor orvosa úgy döntött, hogy az adagot empirikusan 1 mg/napra csökkenti. 4 nap elteltével a takrolimusz infrakterápiás szintjét figyelték meg, és az adag ismét 2 mg/napra nőtt.

A Genvoya®-kezelés megkezdése után egy héttel a vesefunkció romlását figyelték meg (Cr: 2,04 mg/dl; GFR: 35,33 ml/perc), és a beteget feltételezhető takrolimusz-mérgezéssel vezették be a kobicistatával való lehetséges interakció miatt (a szérum takrolimusz-szintje: 39,40 ng/ml; terápiás fenntartó szintek: 5-20 ng/ml).

24 órás takrolimusz-szuszpenzió után a vesefunkció helyreállt (Cr: 1,17 mg/dl; GFR: 67,11 ml/perc), és a gyógyszer szérumszintje csökkent (29,90 ng/ml). A beteget 48 órás felvétel után takrolimusz nélkül, a Genvoya® fenntartásával engedték ki.

A kórházi mentesítés után a takrolimuszt hetente kétszer, 0,5 mg-os dózisban helyezték vissza, egy héttel később elérve az 5,10 ng/ml-es takrolimusz-szintet. A következő hónapokban a takrolimusz adagját módosították, amelynek szintjét mind az orvosi rendelőben, mind a gyógyszertárban szorosan figyelemmel kísérték. (1. és 2. ábra).

súlyos

Ezt az esetet jelentették a spanyol farmakovigilancia központnak.

2. eset

Egy 54 éves férfit felvettek a fertőző betegségek osztályára arc- és hasi ödéma, valamint az alsó végtagok enyhe esti ödémájának vizsgálatára. Az anamnézisben szerepelt a COPD típusú centrilobularis emfizéma és a krónikus HIV-fertőzés, amelyet 2003-ban diagnosztizáltak, a jelenlegi Genvoya® kezelés alatt.

Négy hónappal korábban fokozatosan elkezdődött az ödéma és a COPD légzési exacerbációjának megnyilvánulása, amiért megkezdte a formoterol-budezonid (Symbicort®) kezelését. Felvételkor a beteg 130/80 Hgmm-es vérnyomást, 120 ütés/perc pulzusszámot, cushingoid fácieseket, csonka elhízást és 135 mg/dl (70-110 mg/dL) glükózértéket mutatott be.

A diagnózis iatrogén Cushing-szindróma volt. A formoterol-budezonidot abbahagyták, és a hidrokortizont felírták, 1-2 hét múlva történő átértékelésig, rövid kortikoszol teszttel, kortikotropin (ACTH) stimuláció után. Felírták az új tiotropium-olodaterol inhalátort (Spiolto®), és módosították az ART-t, helyettesítve a Genvoya-t dolutegravirral (Tivicay®) és emtricitabine-tenofovirral (Truvada®), miután a gyógyszerész ellenőrizte, hogy ebben az esetben nincsenek-e kölcsönhatások. A beteget 10 napos felvétel után elengedték.

Ezt az esetet jelentették a spanyol farmakovigilancia központnak.

Vita

Két takrolimusz és budezonid mérgezésben szenvedő beteg eseteit mutatják be, amikor kobicisztáttal egyidejűleg adják őket. Az 1. esetben a beteg toxikus takrolimuszszintet mutatott a vérben, ami a gyógyszer okozta toxicitás tüneteit okozta. Az Advagraf® SmPC előírja, hogy CYP3A4 enzim inhibitorokkal együtt alkalmazva a gyógyszer szoros monitorozása ajánlott2. A 2. esetben a páciens iatrogén Cushing-szindrómában szenvedett, amelyet a budezonid3 valószínűsíthető mellékhatásaként írtak le. A Genvoya® budezoniddal történő alkalmazása ellenjavallt a Cushing-szindróma és a mellékvese szuppresszió kialakulásának kockázata miatt4,5.

A Kábítószer-kölcsönhatás valószínűségi skála-DIPS 6 alkalmazásával az 1. esetben 7, a 2. esetben pedig 6 pontot kapunk, amely meghatározza az említett gyógyszerek közötti kölcsönhatás okozati összefüggését. "Valószínű" 5-8. Han és mtsai.7 hasonló interakciót írnak le a takrolimusz (Prograf®) és a Stribild® között, és ugyanazon skálán 6-os eredményt értek el. Mindkét mellékhatást jelentették a madridi farmakovigilancia központnak.

Jelenleg számos ART tartalmaz farmakokinetikát fokozó gyógyszereket, például ritonavir és kobicisztát, amelyek megnövelik a proteáz inhibitorok szisztémás expozícióját. A kobicisztát túlnyomórészt a CYP3A4-re hat, amely elméletileg csökkenti a lehetséges kölcsönhatások kockázatát a ritonavirral szemben. Különböző publikációk azonban leírják a kobicisztát és más gyógyszerek kölcsönhatását, amelyek közül néhány olyan súlyos eredménnyel jár, mint az alsó végtagok akut ischaemiája vagy a perifériás neuropathia8,9.

Ez a két eset kiemeli a gyógyszerész szerepének fontosságát a kezelések nyomon követésében és a kábítószerrel kapcsolatos problémák (DRP) felderítésében. Transzplantált betegek immunszuppresszív kezelése során tanácsos ellenőrizni a gyógyszerszintet, amikor az ART-t kobicisztáttal vezetik be, és figyelmeztetni kell az orvost a lehetséges kölcsönhatásra. A lehetséges toxicitás felderítése érdekében célszerű áttekinteni a laboratóriumi vizsgálatokat és interjút készíteni a pácienssel a Gyógyszerészeti gondozási konzultáción a lehetséges káros hatások azonosítása érdekében. Kortikoszteroid kezelések esetén tanácsos kerülni a hosszan tartó kezeléseket, és azokat kiválasztani, amelyeknek a metabolizmusa eltér a kobicistat által gátoltaktól. COPD-ben vagy asztmában szenvedő betegeknél a gyógyszerésznek össze kell egyeztetnie a gyógyszert, és tanácsot kell adnia az orvosnak, hogy kerülje a budezonidot vagy flutikazont tartalmazó kezeléseket. Alternatív megoldásként a beklometazon5 alkalmazható, amelynek metabolizmusa kevésbé függ a CYP3A4 útjától. Az interakció kockázata belégzéssel kisebb, bár az interakciók kialakulásának kockázatát soha nem szabad lebecsülni5,10.

Összegzésképpen elmondható, hogy a kobicisztáttal rendelkező ART-nak nagy számú interakciója van, ezért elengedhetetlen a krónikus kezelés összeegyeztetése az antiretovirális terápia kezdetén, valamint az általa bevezetett gyógyszerekkel. Ebben a feladatban a kórházi gyógyszerésznek alapvető szerepe van a betegoktatás mellett.

Érdekkonfliktus: A szerzők kijelentik, hogy nincsenek összeférhetetlenségük.

Bibliográfia

1. GeSIDA [weboldal]. A GeSIDA/National AIDS Plan konszenzusos dokumentum az antiretrovirális kezelésről humán immunhiányos vírussal fertőzött felnőtteknél. (2017. január frissítés, hozzáférés: 2017. március 30.) http://www.gesida-seimc.org/contenidos/guiasclinicas/2017/gesida-guiasclinicas-2017-TAR.pdf

2. Spanyol Gyógyszer- és Egészségügyi Ügynökség. CIMA (droginformációs központ). Advagraf® 1mg (takrolimusz) adatlap [Adatbázis az interneten]. Spanyolország: Spanyol Gyógy- és Egészségügyi Ügynökség [konzultáció dátuma: 2017.08.24.]. Elérhető: https: // www. aemps.gob.es/cima/pdfs//ft/07387014/FT_07387014.pdf

3. Spanyol Gyógyszer- és Egészségügyi Ügynökség. CIMA (droginformációs központ). Symbicort Turbuhaler® 80mcg/4,5mg (budezonid-formoterol-fumarát-dihidrát) műszaki adatlap [Adatbázis az interneten]. Spanyolország: Spanyol Gyógyszer- és Egészségügyi Ügynökség [konzultáció dátuma: 2017.08.24.]. Elérhető: https://www.aemps.gob.es/cima/ dochtml/ft/63956/FichaTecnica_63956.html.

4. Spanyol Gyógyszer- és Egészségügyi Ügynökség. CIMA (droginformációs központ). Genvoya® 150mg/150mg/200mg/10mg (Emtricitabine-tenofovir alafenamid-elvitegravir -cobicistat) SmPC [Adatbázis az interneten]. Spanyolország: Spanyol Gyógyszer- és Egészségügyi Ügynökség [konzultáció dátuma: 2017.08.24.]. Elérhető: http: // www. ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/ human/004042/WC500197861.pdf.

5. Elliot ER, Theodoraki A, Jain LR, Marshall NJ, Boffito M, Baldeweg SE és mtsai. Iatrogén Cushing-szindróma a glükokortikoidok és a HIV-terápiákat tartalmazó ritonavir vagy kobicisztát közötti gyógyszerkölcsönhatás miatt. Clin Med. 2016; 16 (5): 412-418.

6. Horn J, Hansten P, Chan L. Javaslat egy új eszközre a gyógyszerkölcsönhatás eseteinek értékelésére. Ann gyógyszerész. 2007; 41 (4): 674-80.

7. Han Z, Kane BM, Petty LA, Josephson MA, Sutor J, Pursell KJ. A kobicistat jelentősen növeli a takrolimusz szérumkoncentrációját veseátültetett betegben immunhiányos vírusfertőzésben. Farmakoterápia. 2016; 36 (6): e50-e53.

8. Navarro J, Curran A, Burgos J, Torrella A, Ocaña I, Falcó V és mtsai. Akut láb iszkémia HIV-fertőzött betegben, antiretrovirális kezelésben részesül. Antivir Ther. 2017; 22 (1): 89-90.

9. Bidon D, Bauler S, Venon MD, Dupont C. Cobicistat-vinblastine interakció és súlyos perifériás neuropathia. AIDS. 2015; 29 (9): 1120-1.

10. Choi T, Neven A, Al Hadithy AF. Diszulfiram-alkohol reakció szalbutamol aeroszol belélegzése után: hihető kölcsönhatás? Tijdschr Psychiatr. 2016; 58 (5): 407-10.