Hatodik follikuláris limfómában szenvedő beteg, egy olyan típusú tumor, amely nem gyógyítható, mutációkat mutat a RagC-ben, amely az mTOR fehérje fontos metabolikus útvonalának egyik génje. Az Országos Rákkutató Központ tanulmánya megerősíti, hogy a mutáció a betegség oka és nem következménye.

kapcsolatot

Alejo Efeyan, a CNIO Metabolizmus és Sejt Jelző Csoport vezetője és Ana Ortega-Molina, a tanulmány első szerzője / CNIO

A rák számos erőforrást alkalmaz a növekedéshez: a genomjában tapasztalható instabilitástól a gyulladásig, új erek létrehozásán keresztül, a daganatot körülvevő mikrokörnyezet használatán keresztül vagy olyan mechanizmusok alkalmazásával, amelyek lehetővé teszik annak kialakulását. " halhatatlan ”, többek között.

Az Országos Rákkutató Központban (CNIO) a Sejtmetabolizmus és Jelátviteli Csoport irányítja Alejo Efeyan tanulmány hogyan használja fel a rák ezen erőforrások, tápanyagok egyikét a saját hasznára, egy fontos metabolikus útra összpontosítva, amely koordinálja a gént mTOR.

Most csapata a Nature Metabolism folyóiratban meghatározza ennek az útnak a szerepét follikuláris limfómák eredete és javasolja a jövőbeni tanulmányok feltárását a lehetséges terápiás stratégia olyan gyógyszerrel, amely már más daganatok miatt a klinikán van.

A follikuláris limfóma egyfajta rák, amely a nyirokrendszer fehérvérsejtjeiben jelenik meg

A follikuláris limfóma egy olyan rákfajta, amely a nyirokrendszer fehérvérsejtjeiben jelenik meg, és az immunrendszer ezen sejtjeinek ellenőrizetlen növekedésének következménye. 100 000 lakosra számítva 5 és 7 esetben fordul elő, ez a második leggyakoribb lymphoma típus, és előfordulása növekszik. Ez egy rák, amelynek túlélése hosszú lassú progressziója miatt hosszú, de amelyre nincs gyógymód: idővel sok beteg abbahagyja a válaszokat a kevés rendelkezésre álló kezelésre.

Oka és eredete az immunrendszerben található. Egy kórokozó (például vírus vagy baktérium) támadására reagálva a rendszer részét képező különféle sejtek (B-sejtek, T-sejtek, makrofágok) szaporodnak és úgy szerveződnek, mint egy sereg, hogy megtámadják a kórokozót. Ez a hadsereg olyan kommunikációs architektúrát állít össze a sejtek között, amelyet a kórokozó kiküszöbölése és az immunválasz befejezése után szétbontanak.

Bizonyos esetekben azonban ez az architektúra rendellenesen megmarad, az ebben a válaszban részt vevő B-sejtek szaporodása kontrollálatlanná válik, és tumorhoz, follikuláris limfómákhoz vezet. A jelenség genetikai okai még nem tisztázottak.

Félrevezető jelek a tápanyagok elérhetőségéről

A kutatók ezt megfigyelték minden hatodik follikuláris limfómában szenvedő betegnek van RagC-mutációja, egy gén az mTOR jelátviteli útjában. Az MTOR sejtvezetőként definiálható, mivel számos molekuláris szignált integrál és koordinál, amelyek különböző informátorokon keresztül érkeznek hozzá, hogy engedélyezzék a sejtek növekedését. Pontosan az mTOR jelátviteli út egyik informátora a RagC, amely be/ki kapcsolóként működik, amely hozzájárul ahhoz, hogy az mTOR csak a sejtek zászlóaljának növekedésének biztosításához szükséges tápanyagok és energia jelenlétében váltja ki a sejtek növekedését. B-sejtek.

Annak kiderítésére, hogy a RagC mutációk a follikuláris limfómák eredetének hátterében voltak-e, és nem csupán a többszörös mutációjú daganatok genetikai káoszának következményei voltak-e, a CNIO kutatói két egérmodellel dolgoztak: az első ennek klasszikus modellje betegség, amely kromoszóma transzlokációt mutat, amely a follikuláris limfóma eseteinek döntő többségében előfordul. A második az új génszerkesztési technikával jött létre CRISPR-Cas9, amelyben a transzlokáció mellett a kutatók a RagC-ban mutációt indukáltak.

Hatodik follikuláris limfómában szenvedő betegnél RagC mutációk vannak

"Amit láttunk, az az, hogy a RagC-ben kiváltott mutációval ez a gén mindig" bekapcsolt állapotban van "- magyarázza Efeyan, a csoport vezetője és a tanulmány fő szerzője. "Ez azt a B-sejteket - teszi hozzá a szakember -, akik részt vettek az immunválaszban, úgy vélik, hogy tápanyaguk van a növekedéshez, és ezt ellenőrizhetetlenül teszik. Vizsgálatunk megerősíti, hogy a RagC mutációi a betegség eredetét jelentik, ezért, a RagC tumor-elősegítő aktivitásának első bizonyítékaival állunk szemben és a teljes génkészletről, amely tájékoztatja az mTOR-t a növekvő tápanyagok jelenlétéről ".

A RagC mutációi által okozott „süketség” elleni terápiák

Ennek az útvonalnak a feltárása érdekes a kutatók számára, mivel farmakológiai beavatkozása van, amely, ha a jövőbeni vizsgálatok megerősítik, bizonyos sebességgel lehetővé teheti a klinikára való áthelyezést: mTOR inhibitorok mint például a rapamicin, amelyet más daganattípusok, például a veserák esetében már engedélyeztek, amely ezen útvonal kikapcsolásával megakadályozza a rendellenes viselkedést.

"Amikor rapamicinnel kezelünk RagC mutációval rendelkező egereknél elhúzódó pozitív válasz volt, hosszabb ideig élt és kevésbé agresszív limfómákkal”- kommentálja Ana Ortega-Molina, e mű első szerzője. "Bár ezek a kezelések nem jelentenek teljes gyógyulást, a daganat progressziójának késése önmagában már lassan nagy hatással lehet a betegek túlélésére".

"Amikor RagC-mutációval kezelt egereket rapamicinnel kezeltünk, akkor a pozitív válasz elhúzódó volt" - mondja Ortega-Molina.

Bár csak a RagC mutációval rendelkező limfómák mutattak tartós választ, a csak kromoszóma transzlokációt tartalmazó egerek is pozitívan reagáltak a terápiára, ami megerősíti, hogy az mTOR útvonal minden follikuláris limfómában fontos, függetlenül azok forrásától.

Bár nem biztos, hogy a kutatók úgy vélik, hogy az a tény, hogy ez a rendellenesség különösen az immunválaszban résztvevő B-sejteket érinti, annak tudható be, hogy a felgyorsult proliferációs képesség jellemző az ilyen típusú sejtekre, amelyekre a lehető leggyorsabban megnövekedni a hadseregben, amikor a test fenyegetéssel szembesül, ami érzékenyebbé teszi őket a tápanyaghiányra és a gén mutációira.

A kutatók számára az a meglepő, a RagC mutációja miatt ezek a sejtek „süketnek” tűnnek mindenféle sejtkommunikációs jelre, nemcsak azok, akik úgy gondolják, hogy tápanyagok állnak rendelkezésre a növekedéshez, hanem azok is, akik arra figyelmeztetnek, hogy az a kórokozó, amelyre szerintük reagálnak, már ellenőrzés alatt áll, és a hadseregnek le kell fegyvereznie.

"Ha olyan terápiákkal szeretnénk megtámadni őket, amelyek kiküszöbölik a környezetükből érkező jeleket, hogy abbahagyják a szaporodást, akkor azonosítanunk kell azokat, akik közömbösek e stratégia iránt, és megpróbálnánk orvosolni ezt a süketséget, hogy a terápiák hatást gyakoroljanak". Efeyan.

A jövőben a kutatások során a kutatók meg akarják határozni az mTOR útvonal jelentőségét más daganatok szempontjából, és hogy az étrendi módosítások hozzájárulhatnak-e a válasz javításához, mivel a RagC funkciója az, hogy aktiválódjon, ha tápanyag van, és kikapcsol, ha nincs tápanyag vannak olyanok.

Bibliográfiai hivatkozás: