A Tibolone egy szintetikus molekula, amely a ciklo-pentán-perhidro-fenantrén alapvető magjából származik, és amelynek szerkezete a gestagen noretinodrelhez kapcsolódik. A Tibolone-t posztmenopauzális hormonterápiának (HT) használják. Bár a tibolont kifejezetten az oszteoporózis kezelésére fejlesztették ki, klinikai teljesítménye gyorsan hozzájárult a menopauza tüneteinek kezeléséhez. Anyagcseréje miatt a tibolon különböző hormonális tevékenységeket gyakorolhat különböző helyeken.
Hatásmechanizmus: a tibolon és metabolitjai változóan kölcsönhatásba lépnek és erősítik az ösztrogén, a progeszteron és az androgén receptorokat. Továbbá nem minden tibolon célszövet metabolizmusa szempontjából azonos enzimatikus hozzáférhetőséggel rendelkezik. Például a D4 izomer bőséges az endometriumban, ezért ebben a szervben domináns gestagén hatása van. Ezen tulajdonságok miatt a tibolont szelektív szöveti ösztrogénaktivitás-szabályozónak (STEAR) nevezik.
Orális alkalmazás után a tibolon gyorsan három vegyületté metabolizálódik, amelyek hozzájárulnak a tibolon farmakológiai hatásaihoz. Ezen metabolitok közül kettő (a 3-aOH és 3-ßOH metabolitok) túlnyomórészt ösztrogén aktivitással rendelkezik, egy harmadik metabolit (tibolone D 4 izomer) és az alapvegyület pedig túlnyomórészt progesztagén és androgén aktivitással rendelkezik.
A Tibolone úgy működik, hogy pótolja a menopauza utáni nők ösztrogéntermelésének csökkenését és enyhíti a menopauza tüneteit. A Tibolone megakadályozza a csontvesztést a menopauza vagy az oophorectomia után, és a tibolonnak számos szövetspecifikus hatása van. Ösztrogén hatással van a hüvelyre, a csontra és az agy hőszabályozó központjaira (hőhullámok). "In vitro" a tibolon gátolja a tenyésztett emlőrákos sejtekben a szulfatáz enzimet, ezáltal csökkentve az ezekben a sejtekben termelt aktív ösztrogének szintjét. A D4 izomerré történő lokális átalakulás következtében az endometriumban talált eredmények főleg atrófiásak, vagy egyes esetekben olyan gyengén proliferatívak voltak, hogy maguk is normális endometrium állapotnak tekinthetők. Ezért, ha hüvelyi vérzés lép fel, ez általában egy atrófiás endometrium eredménye.
A Tibolone androgén hatással van bizonyos metabolikus és hematológiai paraméterekre is, például a nagy sűrűségű lipoproteinekhez és trigliceridekhez kapcsolódó plazma koleszterinszint-csökkenéshez, és növelheti a vér fibrinolitikus aktivitását.
A Tibolone javítja a hüvely szárazságát és sorvadását. Bizonyíték van arra, hogy a tibolon hatással van a hangulatra és a libidóra.
Farmakokinetika: Orális alkalmazás után a tibolon gyorsan és nagymértékben felszívódik. A gyors metabolizmus miatt azonban a tibolon plazmaszintje nagyon alacsony. A tibolon csúcskoncentrációja a plazmában 1,37 ng/ml és 1,72 ng/ml egyszeri és többszöri adagolás után, körülbelül egy órát elérve. A tibolon D 4-izomerjének plazmaszintje szintén nagyon alacsony, néha a kimutatási határ alatt van. A 3a-OH és a 3ß-OH metabolitok csúcskoncentrációja plazmában magasabb, de felhalmozódás nem következik be.
A tibolon kiválasztása főleg szulfátosított konjugátumok formájában történik. A beadott vegyület egy része kiválasztódik a vizelettel, de nagy része a széklettel. Az élelmiszer-fogyasztás nincs jelentős hatással a felszívódás mértékére.
A tibolon és metabolitjainak farmakokinetikai paraméterei függetlenek a vesefunkciótól.
Toxicitás: Állatokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a tibolonnal végzett kezelés hasonló hatásokat okoz, mint más nemi hormonok. A rágcsálókon végzett hosszú távú karcinogenitási vizsgálatok során az orális tibolon számos daganat kialakulásával járt együtt, beleértve az agyalapi mirigy adenomákat, az emlő karcinómákat és a fibroadenomákat, a máj adenomákat, a méh karcinómáját, a stromális polipokat és a stromális szarkómákat, valamint a húgyhólyag és a húgyhólyag karcinómáit. herék.
A genetikai mutációk, kromoszóma károsodások és DNS károsodások tesztjeiben a Tibolone nem mutatott bizonyítékot a genotoxicitásra.
JAVASLATOK ÉS ÓVINTÉZKEDÉSEK
A menopauzás nők természetes vagy műtéti menopauzájából eredő tünetek kezelése.
A 60 évesnél idősebb nők csak akkor kezdhetik el a tibolont, ha intoleránsak vagy ellenjavalltak az ösztrogénhiányos tünetek kezelésére jóváhagyott egyéb gyógyszerekkel szemben.
- Felnőttek: Az ajánlott adag 2,5 mg naponta egyszer.
A csont ásványianyag-sűrűségének menopauza utáni csökkenésének megelőzése:
- Felnőttek: az ajánlott adag 2,5 mg naponta egyszer
ELLENJAVALLATOK ÉS ÓVINTÉZKEDÉSEK
A Tibolone ellenjavallt olyan betegeknél, akik túlérzékenyek a gyógyszerre vagy a készítmény bármely összetevőjére. Ellenjavallt olyan betegeknél is, akiknek kórtörténetében vagy gyanúja merül fel emlőrákban, ösztrogénfüggő rosszindulatú daganatokban (endometrium rák), nem diagnosztizált hüvelyi vérzésben, aktív mélyvénás trombózisban vagy tromboembóliás rendellenességekben, kezeletlen endometrium hiperpláziában, ismert trombofil rendellenességekben; betegség. artériás tromboembólia (angina, miokardiális infarktus, stroke vagy átmeneti ischaemiás roham); akut májbetegség vagy májbetegség és porphyria anamnézisében. Ellenjavallt olyan nőknél is, akik balesetet szenvedtek vagy mini-stroke-ot szenvedtek.
A Tibolone-t óvatosan kell alkalmazni asztmában, vesebetegségben, májbetegségben, görcsrohamokban (epilepszia), epekövekben, magas vérnyomásban, migrénben, cukorbetegségben, otosclerosisban, szisztémás lupus erythematosusban (SLE), miómában a méhben és endometriózisban. Óvatosan kell eljárni magas vérkoleszterinszinttel (hiperkoleszterinémiában), hüvelyi vérzésben szenvedő nőknél, vérrögben, mellrákban vagy méhrákban szenvedő rokonoknál, valamint túlsúlyos vagy nem túl aktív betegeknél is súlyos műtét, sérülés vagy betegség miatt.
A hormonpótló terápia vagy a tilolon megkezdése vagy visszaállítása előtt ki kell egészíteni a személyes és családi kórtörténetét. A kezelés során fizikai vizsgálatot (beleértve a medencét és a melleit is) ajánlott a nő személyéhez igazított gyakorisággal és jelleggel. A nőket figyelmeztetni kell arra, hogy a mellükben bekövetkezett változásokat jelenteni kell orvosuknak vagy a nővérnek. A vizsgálatokat, ideértve a megfelelő képalkotó eszközöket (például a mammográfiát), a jelenleg elfogadott szűrési gyakorlattal összhangban kell elvégezni, az egyes esetek klinikai igényeinek megfelelően.
Ha a következő állapotok bármelyike fennáll, korábban előfordult és/vagy súlyosbodott a terhesség vagy a korábbi hormonális kezelés alatt, a beteget szorosan ellenőrizni kell. Nem szabad megfeledkezni arról, hogy ezek a betegségek kiújulhatnak vagy súlyosbodhatnak a tibolonnal történő kezelés során, különösen:
- Leiomyoma (méh mióma) vagy endometriózis
- A tromboembóliás rendellenességek kockázati tényezői
- Az ösztrogénfüggő daganatok kockázati tényezői, például az 1. fokú emlő öröklődése
Rák
- Magas vérnyomás
- Májbetegségek (például máj adenoma)
- Diabetes mellitus érrendszeri érintettséggel vagy anélkül
- Cholelithiasis
- Migrén vagy (súlyos) fejfájás
- Szisztémás lupus erythematosus
- Az endometrium hyperplasia kórtörténete
- Epilepszia
- Asztma
- Otosclerosis
A tibolonnal történő kezelést a következő esetekben kell leállítani:
- Sárgaság vagy károsodott májműködés
- A vérnyomás jelentős emelkedése
- A migrén megjelenése
Bár a klinikai vizsgálatokból származó adatok ellentmondásosak, megfigyelési tanulmányok azt sugallják, hogy a rutin klinikai gyakorlatban a tibolont felírt nőknél nagyobb a kockázata annak, hogy diagnosztizálják az endometrium rákot. Ezekben a vizsgálatokban a kockázat a kezelés időtartamával növekszik, de az alkalmazás első 2-3 évében nem mutat szignifikáns növekedést. A Tibolone növeli az endometrium falának vastagságát, amelyet transzvaginális ultrahanggal mértek.
Váratlan vérzés léphet fel a kezelés első hónapjaiban. A nőknek azt kell javasolniuk, hogy jelezzenek bármilyen vérzést vagy foltot, ha 6 hónapos kezelés után is fennáll, ha ezen időn túl kezdődik, vagy ha a kezelés leállítása után is folytatódik. A nőt nőgyógyászati vizsgálatra kell irányítani, amely valószínűleg magában foglalja az endometrium biopsziáját az endometrium malignitásának kizárása érdekében.
Az endometrium hyperplasia és a carcinoma kockázata megnő, ha az ösztrogéneket önmagában adják hosszú ideig. Progesztogén hozzáadása ösztrogénhez a hormonpótló terápiában ciklusonként legalább 12 napig nem hiszterektomizált nőknél jelentősen csökkenti ezt a kockázatot.
A tibolonnal társult emlőrákra vonatkozó bizonyítékok nem meggyőzőek. Az MWS (Million Women Study) tanulmány a mellrák kockázatának jelentős növekedését azonosította a 2,5 mg tibolon dózisának alkalmazásával összefüggésben. Ez a kockázat néhány éven belül nyilvánvalóvá vált, és a kezelés időtartamával növekszik, néhány éven belül (maximum öt) visszatér a kiindulási értékekre a kezelés leállítását követően. A GPRD-ben (Általános Gyakorlatok Adatbázisa) végzett tanulmány azonban nem mutatta a kockázat jelentős növekedését. .
A Tibolone a D kategóriába tartozik a terhesség alatt. A Tibolone ellenjavallt reproduktív képességű nőknél, beleértve a perimenopauzában lévő nőket is. Ha a tibolon-kezelés alatt terhesség következik be, a kezelést azonnal le kell állítani.
Állatkísérletek kimutatták, hogy a tibolon nyulakon átjut a placentán és teratogén. A patkányok orális kezelése tibolonnal az organogenezis periódusában magzati mikroftalmával társult (dózis = 0,7 mg/kg/nap). Nyulaknál számos rendellenességet figyeltek meg az anyai orális tibolon-kezelés után (dózis = 0,7 mg/kg/nap), beleértve a hydrocephalust, a szájpadhasadékot, a köldök sérvét, a végtagok hajlítását és malrotációját, a bilaterális mikroftalmiat és a szem homályosságát. Egerekben nem figyeltek meg teratogén aktivitást. A patkányvizsgálat során a tibolon és metabolitjai szisztémás expozíciója lényegesen alacsonyabb volt, mint az emberi becsült expozíció volt.
A Tibolone ellenjavallt a szoptatásban.
Mivel a tibolon fokozhatja a vér fibrinolitikus aktivitását, növelheti a
véralvadásgátlók. Ezt a hatást a warfarin esetében mutatták ki. Ezért körültekintően kell eljárnia
tibolon és antikoagulánsok egyidejű alkalmazása során, különösen az egyidejű tibolon terápia megkezdése vagy leállítása esetén Ha szükséges, a warfarin adagját módosítani kell.
Kevés információ áll rendelkezésre a tibolon és más gyógyszerek farmakokinetikai kölcsönhatásairól. Kimutatták, hogy a tibolonnal történő egyidejű kezelés befolyásolja a közepes aktivitású P450 3A4 izoenzim szubsztrátjának, a midazolámnak a farmakokinetikáját. Ezért a tibolon hatással lehet más gyógyszerekre, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai vagy induktorai, mint például a barbiturátok, a karbamazepin, a hidantoinok és a rifampicin. Ezek a gyógyszerek fokozhatják a tibolon metabolizmusát, és ezáltal befolyásolhatják annak terápiás hatását.
Az orbáncfű (Hypericum perforatum) a CYP3A4 révén indukálhatja az ösztrogének és a progesztogének metabolizmusát. Klinikailag az ösztrogének és a progesztogének fokozott metabolizmusa csökkent hatáshoz és a méh vérzési profiljának változásához vezethet.
A Tibolone által kiváltott mellékhatásokat 21 klinikai, placebo-kontrollos vizsgálat eredményéből származtatták 4079 nővel, akik terápiás dózisú (1,25 vagy 2,5 mg) tibolont kaptak, és 3476 nővel, akik placebót kaptak. A kezelés időtartama ezekben a vizsgálatokban 2 hónaptól 4,5 évig terjedt.
A szervrendszer és gyakoriság szerint osztályozott mellékhatások közé tartoznak.
- Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: gyakori: hasi fájdalom (alsó has)
- A bőr vagy a bőr alatti szövet betegségei: gyakori: rendellenes szőrnövekedés; Nem gyakori: pattanások
- A reproduktív rendszer és az emlő rendellenességei: Gyakori: hüvelyváladékozás, endometrium falának megvastagodása, posztmenopauzális vérzés, emlő érzékenység, nemi szervek viszketése, hüvelyi élesztő fertőzés, hüvelyi vérzés, kismedencei fájdalom, nyaki dysplasia és vulvovaginitis; Nem gyakori: mellkasi kényelmetlenség, gombás fertőzés, hüvelyi mycosis, mellbimbó fájdalom
- Egyéb: gyakori: súlygyarapodás; rendellenes kenet a méhnyakból. Megnövekedett trigliceridszint, csökkent HDL-koleszterinszint, csökkent laktóz-tolerancia, megnövekedett májenzimek.
Esetenként tromboembóliáról, megnövekedett vérnyomásról, fejfájásról, szédülésről, depresszióról, ödémáról, súlygyarapodásról, émelygésről, seborrheás dermatitisről vagy hirsutizmusról számoltak be.
Az állatokban a tibolon akut toxicitása nagyon alacsony. Ezért toxikus tünetek nem várhatók, ha egyszerre több tablettát vesznek be. Akut túladagolás esetén hányinger, hányás és vérzés alakulhat ki.
Nincs ismert specifikus ellenszer. Szükség esetén tüneti kezelés alkalmazható