Cikkek közzététele
Gyógyszerek
Biokémia és mikrobiológia
Bibliográfiai ajánlások
Kapcsolatba lépni
Tirozin-kinázok
Néhány növekedési tényező, mint pl inzulin, a epidermális növekedési faktor (EGAA, rövidítése angolul) és a vérlemezkéből származó növekedési faktor a sejtmembránokba ágyazott nagy fehérjékhez (receptorokhoz) kötődnek. Ezek a receptorok mindkét oldalon kiemelkednek a sejtmembránból: a receptor kifelé kinyúló részében a ligandum kötődik; és a citoszol felé kinyúló részében kölcsönhatásba lép más fehérjékkel, elindítva a sejtek szignál útjait, amelyek alapvetőek a sejtek működésében.
A citoszol felé orientált receptor domének „tirozin-kináz” aktivitással bírnak, amelyek az előző bekezdésben említettek szerint sokféle és transzcendens biokémiai folyamatban hajtják végre a jelátvitelt.
Az extracelluláris fehérjetöredékeket kódoló géneket és a kinázokat (tirozin-kinázokat) kódoló géneket egyetlen génbe olvadva egyetlen fehérjét kódolják annak extracelluláris és intracelluláris doménjeivel.
Az első példa:
A epidermális növekedési faktor (EGF angol rövidítéséből, Hámnövekedési tényező) egy 53 aminosavból álló és 56 kilodalton molekulatömegű fehérje.
Amint a nevéből következtetünk, az EGF stimulálja az epidermális és a hámsejtek növekedését.
Az EGF egy nagy prekurzor fehérjéből képződik. Biológiailag aktív fehérje képződése egy másik nagy fehérje hasításából a legtöbb növekedési faktor és hormon esetében közös. Olyan evolúciós visszaemlékezést képvisel, amely a zimogének (vagy a zimogének) aktiválásában is megfigyelhető, katalitikus aktivitású enzimek képződéséhez.
A jelátviteli út első szakasza a epidermális növekedési faktor (EGF) receptorával (EFGr). Ez a receptor (EFGr) 1186 aminosav hatalmas polipeptidje.
Az EGFr inaktív EGF hiányában. Amikor az extracelluláris doménben ligand ↔receptor-kötődés (azaz EGF↔EGFr) történik, a receptort két egymást követő folyamat aktiválja: dimerizáció, majd foszforilezés a citozolos "tirozin-kináz" doménben.
Egy második példa:
A inzulin ez két α és β peptid dimere, amelyeket diszulfidhidak (cisztinhidak) kötnek össze (-S-S-). Az inzulinmolekula receptorához való kötődése megváltoztatja az utóbbi konformációját oly módon, hogy a két inzulinmonomer mindegyikének megfelelő tirozin-aminosavai a másik monomer aktív központjában helyezkednek el; keresztfoszforilezést lehetővé tevő helyzet.
Hogyan kerül a jel a receptor tirozin kinázon túlra?
A foszforilezett tirozin-kinázok lehorgonyzóként szolgálnak más fehérjék SH2-doménjeihez.
A fehérje adapter (Grb2) átalakítja a kezdeti jelet [(kezdeti EGF-foszforiláció (Hámnövekedési tényező)] a végső ténnyel, amely a sejtek növekedésének stimulálása. A receptor foszforilációjának bekövetkezésekor az adapter fehérje SH2 doménje (Grb2) a tirozin-receptor receptor foszfotirozin-maradékaihoz kötődik.
A Grb2 az úgynevezett másik fehérjéhez kapcsolódik SOS (egyesül az SH3 domainekkel). Ezek a domének specifikusabban kötődnek a polipeptid bőséges prolin-aminosav-maradékaival rendelkező szakaszaihoz.
Az SH3 domének, az SH2 doménekhez hasonlóan, bőségesek és ismétlődnek az őket tartalmazó fehérjékben.
A fehérje SOS egy másik fehérjéhez kötődikRas). A fehérje Ras aktivált kötődik a molekuláris áramkör más alkotóelemeihez, ami a protein-kinázok-szerin-treonin. Ezek a fehérjék bizonyos sejteket foszforileznek, amelyek elősegítik a sejtek növekedését.
Összefoglalva: a molekuláris szignálok transzdukciója specifikus protein ↔ fehérje kölcsönhatásokon keresztül történik (az SH2 és SH3 doméneken keresztül), amelyek a ligandum receptorhoz való kötődésének kezdeti lépését sejtnövekedéssel kapcsolják össze (végső hatás).
FEHÉRJE RAS: FEHÉRJES G JELZÉS
mellett protein-kinázok, van egy másik fontos sejtjelző fehérje család: a kis G fehérjék, más néven GTP fogantyúk. Ezek a fehérjék (GTP fogantyúk) különböző alcsaládokra oszthatók: Ras, Rho, Arf, Rab Y Ran. A fehérjék ezen alcsaládja a sejtek számára létfontosságú funkciókat hajt végre, beleértve a növekedés, különbségtétel, sejtmozgás, citokinezis Y molekulák és ionok szállítása.
Mindezek pG fehérjék két állapot között ingadoznak: aktív (a GTP-hez kötődik) és inaktív (GDP). Fehérjék G heterometrikus különbözik monomer molekulatömegében (30↔35 kilodalton vs. 20↔25 kilodalton).
Aktív formájában (GTP-hez kötött) kis (monomer) G fehérjék, mint pl Ras, serkentik a sejtek növekedését és differenciálódását. Ne feledje az előző bekezdésekből azt a fehérjét SOS a fehérjét közvetlenül megelőző szakasz Ras abban a szekvenciában, amely az "epidermális növekedési faktor" receptorához való kötésével kezdődik. A fehérje SOS fehérjében életképessé teszi a GDP GTP-re történő cseréjét Ras, vagyis annak aktiválása. A fehérje Ras Belső GTP-hurok tevékenységet mutat be, amely a jel megszüntetésére és a rendszer inaktív állapotába való visszaállítására szolgál. Ez a folyamat lassú (metabolikus szempontból), és felgyorsítható az úgynevezett GTPáz-aktiváló fehérjéknek (GAP-k) nevezett segédfehérjék bevonásával. A guanin nukleotidcsere faktorok és a GTPáz aktiváló fehérjék lehetővé teszik a G fehérje ciklus megfelelő sebességű működését, hogy a jel később szoros szinten folytatódhasson.
A rákos megbetegedések és egyéb betegségek alátámasztásának jelzési útvonalai
A ráktípusok és a szignáltranszdukciós útvonalak megfejtését bizonyos vírusos eredetek vizsgálatával sikerült elérni.
Egy példa: szarkóma vírus Rous egy olyan retrovírus, amely mesodermális szövetrákot (szarkómát) okoz csirkékben. A vírus önreplikációjához szükséges gének mellett létezik egy gén (onkogén), amelyet ún v-src. Ez a gén az érzékeny sejtek rosszindulatú átalakulásához vezet. Az e gén által kódolt fehérje típusú tirozin-kináz SH2 és SH3 doménekkel. A sejtekben található a gén egyik változata, amelynek expressziója nem vezet rákos transzformációhoz. Ezt a gént (proto-onkogén) ún c-src. A gén által kódolt fehérje aminosav-szekvenciája v-scr szoros homológiát mutat a gén változatával c-src. A c gén által kódolt fehérje-src egy szignál transzdukciós fehérje, amelynek feladata a sejtek növekedésének szabályozása. Minimális különbségek az aminosav-szekvenciában a proto-onkogén által kódolt fehérjék között (c-src) és vírusos onkogénben (v-scr) felelősek azért, hogy a rosszindulatú sejttranszformáció végbemegy-e, vagyis a masszív és bomlasztó osztódás, amely szarkómához vezet.
A proto-onkogén által kódolt fehérje szerkezetének elemzése (c-src) inaktív konformációjában komplex kapcsolatot mutat a három fő tartomány között. A fehérje aminoterminális (N-terminális) vége közelében található az SH3 domén, amelyet az SH2 domén és a "kináz" aktivitású domén követ. A fehérje (C-terminális) másik végén egy foszfotirozin maradék található, amely az SH2 doménhez kapcsolódik. Viszont az SH2 domén a "kináz" doménon keresztül kapcsolódik az SH3 doménhez. Ez az interakciókészlet a "kináz" domént inaktív konformációban tartja fenn.
A proto-onkogén által kódolt fehérje c-src Három különböző eljárással aktiválható:
1) A foszfotirozin maradékot (amely az SH2 doménhez kapcsolódik) egy másik polipeptid helyettesítheti, amely foszfotirozint tartalmaz és nagy affinitással rendelkezik az SH2 domén iránt.
2) A foszfotirozint enzimatikusan hasíthatja egy foszfatáz.
3) Az SH3 doménhez való kötődést az SH3 domén iránt nagy affinitású polipeptid kiszoríthatja.
A gén által kódolt fehérje c-src reagál a különféle jelekre. A vírusos onkogén által kódolt fehérje aminosav-szekvenciája (v-src) fontos homológiával (90%) rendelkezik a proto-onkogén (c-src). Hogyan lehet ilyen eltérő biológiai aktivitásuk? A fehérje karbonsav végén található 19 aminosavat 11 aminosav eltérő szekvenciája helyettesíti, amelyből hiányzik a tirozin aminosav. Ez elengedhetetlen ahhoz, hogy foszforileződjön foszfotirozinná.
A v-src ez volt az első felfedezett onkogén. Ezt követően sok más onkogént megfejtettek, amelyek mindegyike "protein-kináz" aktivitással rendelkezik.
Hogyan szerezheti be a szarkóma vírust Rous a gén mutált változata src?
A fertőzés során a vírusgenom részben képes megfogni egy gént a gazdájától, elveszítve azt a régiót, amely az utolsó aminosavakat kódolja. Ez a gén biztosíthatja a szarkóma vírust Rous evolúciós előny a vírusnövekedés elősegítésével, amikor a vírust gazdasejtbe juttatják.
A szabályozó fehérje hibás GTP-hurok aktivitása rákhoz is vezethet. A tábornok Ras (amely kódolja a fehérjéket Ras) egyike azoknak a géneknek, amelyek mutálódnak az emberi daganatokban. Az emlőssejtek három fehérjét tartalmaznak Ras 21 kilodalton molekulatömegű: H-Ras, K-Ras Y N-Ras, a GTP és a GDP formák között mozog. Humán tumorokban a leggyakoribb génmutációk Ras Ők vezetnek a GTP hidrolizáló képességének elvesztéséhez. Tehát a fehérje Ras mindig aktív formájában marad és továbbra is stimulálja a sejtek növekedését.
Protein-kinázok az eritropoetikus jelátviteli utakban
A "tirozin-kináz" enzimek sokféle és transzcendens sejtes folyamatban vesznek részt:
1) Sejtnövekedés és differenciálódás.
2) A hisztonok módosítása (pozitív töltésű fehérjék, amelyek stabilizálják a nettó negatív töltésű DNS-t a sejtmagban).
3) A veleszületett és az adaptív immunitás jelző útjai.
4) A jelátvitel útvonalai a citoplazmában, amelyek a következőkhöz kapcsolódnak:
a) 1-es típusú receptorok (növekedési hormon, prolaktin, eritropoietin, trombopoietin).
b) 2-es típusú receptorok (IFNα, IFNβ, IFNδ, interleukinek).
A növekedési faktorok felszíni receptorokhoz való kötődését követően a tirozin maradványok foszforilációja megy végbe a membránreceptor citoplazmatikus farkain, létrehozva a fehérjékhez kötődési helyeket STATISZTIKA.
A következő lépés a fehérjék foszforilezése STATISZTIKA. Fehérjék STATISZTIKA Foszforilálva homodimereket vagy heterodimereket képeznek. A sejtmagba történő transzlokáció ott történik, ahol aktiválják a specifikus gének transzkripcióját.
Az eritropoetezis során az eritropoietinnel (EPO) végzett sejtes stimuláció az autofoszforilációhoz vezet. JAK2 és ezt követő kötődése az eritropoietin receptorhoz (EPOr). Ez a receptor a citoplazmatikus doménjében foszforilálódik. Következő STAT5 (STAT5A vagy STAT5B) foszforilálják és aktiválják JAK2. Aktiválás után (JAK2), dimerizálódik és a sejtmagba költözik, ahol elősegíti az erythropoiesis modulációjában részt vevő esszenciális gének transzkripcióját.
Zaragoza, 2012. június 27
Dr. José Manuel López Tricas
Speciális gyógyszerész kórházi gyógyszertár