Tekintse meg az e médiumban megjelent cikkeket és tartalmakat, valamint a tudományos folyóiratok e-összefoglalóit a megjelenés idején

Figyelmeztetéseknek és híreknek köszönhetően mindig tájékozott maradjon

Hozzáférhet exkluzív promóciókhoz az előfizetéseken, az indításokon és az akkreditált tanfolyamokon

A Clínica Las Condes Medical Journal (RMCLC) a Clínica Las Condes tudományos terjesztő szerve, egy rendkívül összetett chilei magánkórház, amely a Chilei Egyetem Orvostudományi Karához kapcsolódik, és amelyet a Joint Commission International akkreditált. Ez a kéthavonta megjelenő folyóirat az összes egészségügyi szakterületen publikálja az orvosbiológiai irodalom bibliográfiai áttekintését, frissítéseket, az orvosi gyakorlatból származó klinikai tapasztalatokat, eredeti cikkeket és klinikai eseteket.

Minden szám egy központi téma köré épül fel, amelyet az orvostudomány területére szakosodott vendégszerkesztő szervez. A cikkek ezt a központi témát részletesen fejlesztik, figyelembe véve annak különböző perspektíváit, és különféle chilei és külföldi egészségügyi intézmények magasan képzett szerzői írják. Minden cikk szakértői felülvizsgálati folyamaton megy keresztül.

Az RMCLC célja, hogy első szintű frissítési példányt kínáljon az egészségügyi szakemberek számára, emellett támogató eszközt képez az alap- és posztgraduális orvostanhallgatók és minden egészségügyi karrier tanításához és tananyagaként.

Indexelve:

Kövess minket:

  • Összegzés
  • Kulcsszavak
  • Összegzés
  • Kulcsszavak
  • Bevezetés
  • Összegzés
  • Kulcsszavak
  • Összegzés
  • Kulcsszavak
  • Bevezetés
  • Szív- és érrendszeri betegségek krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél
  • Az erek meszesedésének patológiája
  • Sejtpusztulás és apoptózis
  • Meszesedésgátlók
  • A meszesedés aktivátorai
  • A foszfor szerepe az érmeszesedésben
  • Korai fejlődési gének és érrendszeri meszesedés
  • A gremlin szerepe az érrendszer meszesedésében
  • A gremlin és a wnt/β-catenin szignalizáció gátlóinak szerepe a csontok átalakulásában
  • Bibliográfia

meszesedés

Krónikus vesebetegségben (CKD) a kardiovaszkuláris okok miatt bekövetkező halálozás megnövekedett kockázata összefügg a korai és progresszív vaszkuláris meszesedéssel. Ezek a meszesedések erősen szabályozott eljárással történnek. A CKD-s betegek erekben a meszesedések egyidejűleg léteznek az érelmeszesedéssel járó vaszkuláris intimákban, de az ér tunica közegében is vannak meszesedések. Ennek a kétféle meszesedésnek különböző kardiovaszkuláris patofiziológiai következményei vannak. Az extracelluláris mátrix meszesedését előidéző ​​fő komponensek a vaszkuláris simaizom sejtek (VSMC), az osteochondrogen transzformáció folyamatát elindító tényezők, a meszesedés induktorai és gátlói, az utóbbit szabályozó tényezők. A meszesedési folyamatra adott válaszként az edény olyan gátlókat fejez ki, amelyek csökkentik az oszteoblaszt differenciálódást, felerősítve az adinamikus csontelváltozást. Így a csont-ér tengely kétirányú kóros folyamatának ismerete segít megmagyarázni a csontvesztés és az érrendszer meszesedésének szoros összefüggését.

A megnövekedett kardiovaszkuláris mortalitási kockázat krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél a vaszkuláris meszesedés felgyorsulásával jár. Ez egy aktívan szabályozott folyamat. Az ateroszklerózishoz kapcsolódó intimai meszesedések és a mediális vaszkuláris meszesedések találhatók CKD-s betegeknél. E kétféle meszesedés mindegyike különböző kardiovaszkuláris fiziopatológiai következményekkel jár. A vaszkuláris meszesedésben részt vevő fő komponensek a vaszkuláris simaizomsejtek (VSMC-k), az osteochondrogen transzdifferenciálódásban szerepet játszó tényezők, a vaszkuláris meszesedés induktorai és gátlói, valamint ezek szabályozói. A meszesedésre reagálva az erek olyan inhibitorokat termelnek, amelyek csökkentik a csontképződést, és részt vehetnek az adinamikus csontbetegség patogenezisében. Javasoljuk, hogy a csont-vaszkuláris keresztbeszéd kétirányú legyen, és részt vehessen a csontvesztés és az erek meszesedése közötti szoros összefüggésben is.

A krónikus vesebetegség (CKD) globális közegészségügyi probléma. Növekszik a terminális CKD prevalenciája és incidenciája. A probléma nagysága az elkövetkező években növekszik a népesség elöregedésével, valamint a cukorbetegség és a magas vérnyomás magas előfordulásával összefüggésben. Chilében évente körülbelül 1000 új beteg előfordulását érte el, akik krónikus dialízis programba lépnek be, és ebben a programban jelenleg körülbelül 17 000 beteg fordul elő. Míg a végstádiumú CKD-s betegek vesepótló programjának lefedettsége hazánkban 1980 és 2012 között jelentősen javult, 12,7-ről 1 001 beteg/millió lakosra, a halálozás továbbra is magas, mint a fejlett országokban, kb. 15% évente.

A dialízis alatt álló CKD-s és CKD-s betegek halálának fő oka a szív- és érrendszeri események (CV), a halálozás 30-40-szer nagyobb, mint az általános populációban megfigyelt halálozás 40 év alatti személyeknél (1). A CKD-ben szenvedő betegek nagy valószínűséggel meghalnak a CV-eseményektől, mielőtt vesepótló terápiába kezdenek (2). Az általános populációban megfigyelt, jól megalapozott kardiovaszkuláris kockázat okai nem magyarázzák teljes mértékben a CKD fokozott kockázatát. A CKD-ben a CV eseményekkel kapcsolatos mechanizmusok általában artériás hipertónia, diszlipidémia, a renin-angiotenzin rendszer (RAS) aktiválása, endotheliális diszfunkció, oxidatív stressz, krónikus gyulladás és vaszkuláris meszesedések. Ezzel együtt az urémiás állapot változásai hozzájárulnak ehhez a megnövekedett CV-kockázathoz, például a volumen túlterheléséhez, a vérszegénységhez és a kardiomiopátiához. A dialízist kezdő betegek 40% -ának van koszorúér-betegségre utaló ténye, 85% -uknak pedig már a bal kamra felépítése és működése rendellenes.

A Framingham-tanulmány elsőként hozta létre az összefüggést a CKD és a CV események/halál között az általános populációban. Go et al. értékelte a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) és a CV nemkívánatos események kapcsolatát alacsony kockázatú populációban (3). Az életkor, a nem, a faj, a társbetegségek és a társadalmi-gazdasági helyzet alapján történő kiigazítást követően a csökkent GFR minden szakaszában megfigyelték a 3 elsődleges eredmény (bármilyen okból bekövetkezett halál, CV események és kórházi ápolás) növekedését. Sajnos a populáció CV-kockázatának legtöbb epidemiológiai vizsgálatában a CKD-s betegek kizárásra kerülnek az eredeti tervben, és azon kevés CKD-s betegeknél, akik végül részt vettek, a post hoc elemzést később végzik el. Erre példa a HOT és HOPE tanulmány. A HOT (hipertónia optimális kezelése) vizsgálat kimutatta, hogy a fő CV események korrigált relatív kockázata 1,65 volt azoknál az egyéneknél, akiknek GFR értéke 60 ml/perc, míg 1,58 volt azoknál, akiknek GFR értéke> 60 ml/perc (4). A HOPE (Heart Outcomes and Prevention Evaluation) tanulmány kimutatta, hogy az enyhe CKD-vel rendelkező 980 alanynál a CV események kumulatív incidenciája 22,2% volt, szemben a normál vesefunkcióval rendelkezők 15% -ával (5).

Szív- és érrendszeri betegségek krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél

A krónikus hemodialízis programok kezdete óta megfigyelték, hogy ezeknél a betegeknél korábban és gyakrabban alakul ki érelmeszesedéses érbetegség, mint az általános populációban. A klasszikus rizikófaktorokhoz, például a magas vérnyomás, a cukorbetegség, a diszlipidémia, az elhízás, a dohányzás és a családtörténet, további tényezőket kell hozzáadni, amelyek a CKD szempontjából különösen fontosak: fejlett glikációs végtermékek (AGE), oxidatív stressz, nitrogén-oxid (NO), aszimmetrikus dimetilarginin (ADMA), homocisztein, vérszegénység, foszfor és kalcium-foszfor termék (6). Mindannyian részt vesznek az endothel diszfunkciójában, amelyet ezeknél a betegeknél az ateroszklerózis egyik kezdeti mechanizmusaként ismernek el. Kísérleti bizonyítékok utalnak arra, hogy a mikrovaszkuláris endothel diszfunkció, amely részt vesz a CKD-hez vezető mechanizmusokban, felelős az atherogenezis felgyorsításáért is.

Az aorta meszesedése a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás előrejelzője, függetlenül a klasszikus kockázati tényezőktől. Nemrégiben 6722, CKD nélküli (22% spanyol) alanyon végzett vizsgálat során megállapították, hogy a koszorúér-meszesedés, amelyet komputertomográfiával mértek, fontos előrejelzője volt a koszorúér-betegségnek. Különböző tanulmányok kimutatták, hogy a krónikus dialízist végző alanyok szív- és érrendszeri szövetei jelentősen meszesednek. Rostand és mtsai. kimutatta, hogy a krónikus dialízisben részesülő betegek szívizomjának kalciumtartalma szignifikánsan magasabb volt, mint a nem urémiás betegeknél (9). Hasonlóképpen, ebben a populációban kimutatták, hogy a mitralis és az aorta szelepekben nagyobb a meszesedés előfordulása, ami magasabb mortalitással jár.

A szív- és érrendszeri károsodás mechanizmusa az érelmeszesedésben

Az extra-csontos meszesedések jelenléte szorosan összefügg a CKD-s betegeknél megfigyelt csont- és ásványi anyagcsere-rendellenességekkel. Az artériás meszesedéseket nemcsak a magas mellékpajzsmirigy-hormon miatt megnövekedett csontreszorpció okozza, hanem az alacsony csontaktivitás és a kapcsolódó adynamikus csontbetegség is.

Az erek meszesedésének patológiája

A csontban a mesenchymális őssejtek differenciálódási faktorok, például a BMP-2 hatására oszteoblasztokká differenciálódnak, amely a meszes artéria falában is kifejeződik.

A kalcium és a foszfor hatásának modellje a VSMC mineralizációjára

Az erek meszesedése a citoplazmatikus tartalmú és ép sejtmembránnal rendelkező kis mátrix vezikulák megjelenésével függ össze (ahogyan a csontfejlődésnél előfordul); Ezek a vezikulák olyan sejtekből képződnek, ahol az mineralizáció a sejtek apoptózisának (apoptotikus testek) folyamatának eredménye vagy annak eredménye. Az urémiás betegek erének falát gyulladásos folyamatok és oxidatív stressz károsítják, ezért ésszerű azt gondolni, hogy sejtes apoptózis van. C. Shanahan laboratóriuma kimutatta, hogy a VSMC apoptózisa szabályozza az érrendszer meszesedését in vitro és in vivo (17). E szerzők szerint a mátrix vezikulák képesek koncentrálni a kalciumot belül, és a hidroxi-apatit kristályok származnak belőlük.

Meszesedésgátlók

Az érsejtek normál körülmények között expresszálják a mineralizációt gátló molekulákat (3. ábra). Kifejezésének elvesztése, hasonlóan a CKD-hez, spontán meszesedést és megnövekedett mortalitást okoz. Az egerek mutációinak elemzésével összeállították ezen meszesedésgátló molekulák listáját (11), amely a következőket tartalmazza:

Az érrendszer meszesedésének induktorai és inhibitorai

- Fetuine-A. Ez egy szérum glikoprotein, amely gátolja a méhen kívüli érrendszer meszesedését. A hidroxi-apatit képződésének hatékony gátlója, in vitro kalciumot és foszfort tartalmazó oldatokban csökkenti a kristályképződést. Gátolja ezeknek a kristályoknak a képződését, de nem befolyásolja a már kialakult kristályokat. Az ebben a fehérjében hiányos egerekben a lágy szövetek, például a szívizom, a vese, a nyelv és a bőr kiterjedt meszesedése alakul ki. Az érrendszer meszesedésének fő keringő gátló tényezőjének tekintik. A bázikus kalcium-foszfát gátlását a fetuint, kalciumot és foszfátot tartalmazó kolloid gömbök, az úgynevezett kalciproteinek átmeneti képződése okozza, és ez a Ca, R és MGP-t tartalmazó nagy molekulatömegű komplex tömeg fő alkotóeleme. A Fetuin-A szintetizálódik a májban, és ez alkotja a fehérje elektroforézis α-2 sávjának többségét. A Fetuin-A negatív akut fázisú reagensként szabályozott, ezért gyulladásos folyamatokban csökken. A krónikus hemodialízisben szenvedő betegeknél a szérum fetuin-A szintje csökken, és az alacsony szint korrelál az emelkedett C-reaktív fehérje szinttel és a kardiovaszkuláris mortalitással.

- Osteoprotegerin (OPG). A tumor nekrózis faktor receptor (TNFR) család tagja, amelyet a csontreszorpció szabályozójaként azonosítottak. Az OPG-t számos szövet termeli, beleértve a szív- és érrendszert, a tüdőt, a vesét, az immunrendszert és a csontot. Fejlett meszes elváltozásoknál az OPG a meszes terület körül fordul elő. Megfigyelték, hogy az OPG-hiányos egereknél súlyos csontritkulás és érrendszeri mediális meszesedés alakul ki, ami arra utal, hogy szerepet játszik az érrendszer meszesedésének gátlásában. Az OPG szabályozza az oszteoklasztos aktivációt, és hiánya egerekben vaszkuláris meszesedéshez vezet. Terminális CKD-ben szenvedő betegeknél az OPG plazmaszintje megemelkedik és korrelál az érrendszeri meszesedés mértékével.

Az OPG a k-sejtmag-faktor (RANK) receptor-aktivátorának oldható receptoraként, csalogató ligandumaként (RANKL) működik. A RANKL-t az oszteocita és az oszteoblaszt termeli, és stimulálja a RANK-t az oszteoklaszt-prekurzor sejtekben, alapvetően akkor, amikor a csont átalakításának orkestruktúrája folyik. A RANKL-t az aktivált T-sejtek is előállítják, és ez lehetővé teszi többek között a gyulladás-mediátorok növekedését. Az OPG a tumor nekrózis faktorral összefüggő apoptózis-indukáló ligandum (TRAIL) receptor is, amely az apoptózis erős induktora. A TRAIL sokféle szövetben található, beleértve a VSMC-t és az endothel sejteket is. Humán érelmeszesedéses elváltozásokban a TRAIL meszes területek körül lokalizálódott.

- Pirofoszfát. A pirofoszfát (PPi) magas koncentrációja megakadályozza a hidroxi-apatit kristályok képződését és a meszesedést. A foszfo-diészteráz-1 piroffatáz enzimet nélkülöző egereknél megváltozott CMLV fenotípus és érrendszeri meszesedés alakul ki. A terminális CKD-ben hiány léphet fel a PPi hemodialízis során történő eltávolítása miatt (19). A biszfoszfonátok pirofoszfát-analógok, amelyek a pirofoszfátokkal ellentétben - nagyon rövid felezési idővel - hosszabb ideig működnek. Erős kísérleti bizonyítékok állnak rendelkezésre, és különálló klinikai esetek vannak arra vonatkozóan, hogy a biszfoszfonát gátolja az erek meszesedését állatokban és emberekben. CKD-s betegeknél történő alkalmazásakor figyelembe kell venni, hogy a biszfoszfonátok használata veszélyeztetheti a csont átalakulását és az adinamikus csontbetegség kialakulását, amely nemcsak a csontot károsítja, hanem felerősíti az érrendszer meszesedésének folyamatát.

A meszesedés aktivátorai

A CKD-s betegek szérumában a hiperfoszfémia és a hiperkalcémia mellett vannak olyan anyagok, amelyek képesek stimulálni a meszesedést. A szarvasmarhafélék VSMC-je urémiás szérum jelenlétében növeli a meszesedési folyamathoz kapcsolódó fehérjék expresszióját. Nagyszámú urémiás tényezőt azonosítottak, amelyek képesek gének indukálására az oszteogenezishez, az osteoblastos transzformációhoz és néhány fehérje szekréciójához a csontmátrixból az erek és a lágyrészek falában. E tényezők közül néhány: tumor nekrózis faktor (TNF), gyulladásos citokinek, fibronektin, 1. típusú kollagén és 25-hidrokoleszterin (18) (3. ábra). Ezek az urémiás szérumban lévő anyagok elősegítik az érrendszeri meszesedéshez szükséges alapvető molekulák, például az alkalikus foszfatáz (ALP) expresszióját. Az oszteoblasztok egyik fenotípusos markere, és elengedhetetlennek tartják az érrendszer meszesedésének folyamatában. Jelenlétét az intima, a közeg és a szívszelepek érrendszeri meszesedésében észlelték. A sejtfelszínen expresszált ALP a foszfát felszabadítókra hat, szervetlen foszfátot szabadíthat fel, és a pirofoszfátot is lebontja. A gyulladásos citokinek és a D-vitamin növelik és mineralizálódnak.

A foszfor szerepe az érmeszesedésben

A hiperfoszfémia vaszkuláris meszesedést indukálna az urémiás szérumban jelen lévő tényezőkkel és vaszkuláris károsodások jelenlétében, ami veseelégtelenségben szenvedő betegeknél gyakori.

Korai fejlődési gének és érrendszeri meszesedés

A csontmorfogenetikus fehérjéket (BMP), amelyeket osteoinduktív tulajdonságaikról neveztek el, eredetileg fehérjékként azonosították, amelyek csontképződést váltanak ki az extraskeletalis helyeken (22). Körülbelül harminc ismert BMP van, és a BMP-1 kivételével mindegyik szerkezetileg rokon és a TGF-β (transzformáló növekedési faktor-β) szupercsalád peptidjeihez tartozik. Heterodimer transzmembrán receptor komplexhez (BMP I és II receptor) kötődnek, amely a jel után trimerizál. A BMP specifikus II típusú receptorhoz való kötődése az I típusú receptorok aktiválódását eredményezi, ami a Smad transzkripciós faktorok foszforilációját és nukleáris transzlokációját okozza (ezek olyan transzkripciós faktorok, amelyek egyszer aktiválódtak a sejtmagba annak érdekében, hogy komplexeket képezzenek a felismeréshez). és specifikus gének szabályozása -aktiválása vagy visszaszorítása), ezáltal módosítva a célgének transzkripciós sebességét. Beszámoltak arról, hogy méhen kívüli csontképződést váltanak ki.

A különböző BMP-k közül csak a BMP-2 és a BMP-4 indukálhatja a CMLV oszteogén differenciálódását a Cbfal, az osterix és az MSX-2 transzkripciós faktorok indukciójával. Msx2 szükséges az intermembrán csontképződéshez, a Cbfa 1 pedig kritikus az osteoblast differenciálódáshoz, az endochondralis csontképződéshez és a neovaszkularizációhoz (23). Ezenkívül a BMP-2/BMP-4 hozzájárul a vaszkuláris meszesedéshez azáltal, hogy kiváltja a CMLV apoptózisát és gátolja az MGR hatását . A BMP2 szerepét a vaszkuláris meszesedésben a Matrix Gla Protein (MGP) modulálja (gátolja). A BMP4 károsodott aortákban is kifejeződik. BMP2 receptor agonistaként hat.

A BMP-k, mint más növekedési faktorok, mind az expresszió, mind az aktivitás szintjén vannak szabályozva, és a BMP-k hatásait ezután olyan polipeptidcsoportok modulálhatják, amelyek antagonizálják hatásukat. Ezek az antagonisták a következők: noggin, follistatin és gremlin (26).

Gremlin szerepe az érrendszer meszesedési folyamatában

A Gremlin és a Wnt/β-catenin szignalizáció gátlóinak szerepe a csont remodeláló tengelycsontjában - ér