Az Actas Dermo-Sifiliográfica a Spanyol Bőr- és Venerológiai Akadémia (AEDV) hivatalos kiadványa. Az 1909-ben alapított Actas Dermo-Sifiliográfica a legrégebbi a Spanyolországban megjelent havi orvosi folyóiratok közül. 2006-ban indexelték a Medline adatbázisban, és a spanyol orvoslás kifejezésének egyik legfrissebb és legmodernebb eszközévé vált. Minden cikket szigorú szakértői felülvizsgálati eljárásnak vetnek alá, és gondosan szerkesztik őket, mind irodalmi, mind tudományos szempontból. Az eredeti és a klinikai esetek klasszikus szakaszai mellett kiemelkednek a Vélemények, a diagnózis esetei és a Könyvszemle. Összefoglalva: az Actas Dermo-Sifiliográfica nélkülözhetetlen kiadvány azok számára, akiknek naprakésznek kell lenniük a spanyol és a világ bőrgyógyászatának minden vonatkozásában.

Indexelve:

Medline, IME, Embase/Excerpta Medica, Embase, Toxline, Cab Abstracts, Cab Health, Cancerlit NIm, Serline: Biomed, Bibliomed, Pascal, Scopus, IBECS

Kövess minket:

A CiteScore a közzétett cikkenként kapott idézetek átlagos számát méri. Olvass tovább

Az SJR egy tekintélyes mutató, amely azon az elképzelésen alapul, hogy az összes idézet nem egyenlő. Az SJR a Google oldalrangjához hasonló algoritmust használ; a publikáció hatásának mennyiségi és minőségi mértéke.

A SNIP lehetővé teszi a különböző tantárgyakból származó folyóiratok hatásának összehasonlítását, korrigálva az idézés valószínűségében a különböző tantárgyak folyóiratai között fennálló különbségeket.

  • Összegzés
  • Kulcsszavak
  • Absztrakt
  • Kulcsszavak
  • Bevezetés
  • Összegzés
  • Kulcsszavak
  • Absztrakt
  • Kulcsszavak
  • Bevezetés
  • Sün jelzőút
  • A bazális sejtes karcinóma molekuláris változásai
  • A mutációk kisimultak
  • A p53 gén mutációi
  • Molekuláris expressziós mintázat bazális sejtes karcinómában
  • Vismodegib klinikai vizsgálatok
  • I. fázisú klinikai vizsgálat
  • II. Fázisú klinikai vizsgálatok
  • Vismodegib speciális helyzetekben
  • Vismodegib és terhesség
  • Vismodegib a gyermekpopulációban
  • Vismodegib a geriátriai populációban
  • A vismodegib elleni rezisztencia mechanizmusai
  • A vismodegib alkalmazása más daganatokban
  • Változás a sündisznó jelátviteli útjában más daganatokban
  • Következtetés
  • Etikai felelősség
  • Emberek és állatok védelme
  • Az adatok bizalmas kezelése
  • A magánélethez és a tájékozott beleegyezéshez való jog
  • Összeférhetetlenség
  • Bibliográfia

vismodegib

A Vismodegib a Hedgehog jelátviteli út első szelektív inhibitora, amelyet az USA Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) hagyott jóvá lokálisan előrehaladott és metasztatikus bazális sejtes karcinóma kezelésében (Erivedge, Genentech, 2012. január). Ez a gyógyszer specifikusan megköti és inaktiválja a kisimított 7-transzmembrán receptort (SMO), lassítva a glioma-asszociált onkogén (GLI) transzkripciós faktorok aktivációját, elnyomva a tumor proliferációját és növekedését. A mai napig publikált tanulmányok a vismodegib hatékonyságát klinikai és radiológiai kritériumok alapján értékelik, de kevés információval rendelkezünk a gyógyszer bizonyított klinikai hatékonyságát igazoló molekuláris bázisokról. Ez az áttekintés megpróbál aktuális adatokat szolgáltatni a Hedgehog jelátviteli útvonalról, a vismodegibel végzett bazális sejtes karcinóma kezelésében és más típusú daganatokban végzett klinikai vizsgálatokról.

2012 januárjában a vismodegib (Erivedge, gyártó: Genentech) a Hedgehog jelátviteli út első szelektív inhibitora lett, amelyet az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala jóváhagyott a lokálisan előrehaladott és metasztatikus bazális sejtes karcinóma kezelésére. A gyógyszer szelektíven kötődik a Smoothened, egy 7-hélix transzmembrán receptorhoz, ezáltal gátolja a gliomához társuló onkogén család transzkripciós faktorainak aktiválódását, és elnyomja a tumor proliferációját és növekedését. A mai napig publikált tanulmányok a vismodegib hatékonyságát a klinikai és radiológiai eredmények alapján értékelték, de kevés információ áll rendelkezésre a gyógyszer bizonyított klinikai hatékonyságát megalapozó molekuláris mechanizmusokról. Ez az áttekintés a Hedgehog jelátviteli útvonal legfrissebb adataira és a bazális sejtes karcinóma kezelésében a vismodegibel végzett klinikai vizsgálatok adataira terjed ki, és megvizsgálja annak alkalmazását más típusú daganatokban.

A bazálissejtes karcinóma (BCC) a leggyakoribb bőrdaganat, becsült éves előfordulása 0,1–0,5% 1. A nem melanoma bőrrákok 80% -át képezi.

A daganat típusától, helyétől és a beteg jellemzőitől függően többféle terápiás alternatíva létezik, amelyek közé tartozik az elektrokoaguláció, a kurettázs, a krioterápia, a helyi imikimod, a fotodinamikai terápia, a műtét és a sugárterápia. Bizonyos esetekben a CBC különösen agresszív és metasztázishoz vezethet 2. Eddig a nem rezekálható, áttétes vagy a sugárterápiás daganatok számára nem elérhető terápiás ajánlások a platina, 5-fluoracil, vinkrisztin, etopoxid, bleomicin, metotrexát, ciklofoszfamid és doxorubicin alkalmazásán alapuló kemoterápia önmagában vagy kombinációjában vagy Ha ez a társbetegségek vagy káros hatások fennállása miatt nem lehetséges, akkor palliatív és támogató kezelés alkalmazása. Bár Pfeiffer et al. közzétette, hogy a ciszplatin volt a leghatékonyabb kemoterápiás szer, más szerzők azonos vagy hatékonyabb terápiás lehetőségeket találtak, például vinkrisztin, bleomicin és prednizolon 3 kombinációja .

A közeljövőben ezeket a lokálisan előrehaladott eseteket, amelyek nem tartoznak sebészeti kezelésre vagy sugárterápiára, a vismodegib, a Hedgehog (Hh) jelátviteli út inhibitora szabályozhatja.

Sün jelzőút

A Hh útvonalra vonatkozó első cikkek a patch receptor (PTCH) azonosításával jelennek meg a Drosophila melanogaster 4 gyümölcslégy embriogén vizsgálata során. A Hh útvonal döntőnek tűnik a Drosophila normális embrionális fejlődése szempontjából, meghatározva a szegmentális polaritást és annak normális morfológiai felépítését.

Binns és mtsai. több évvel ezelőtt jelent meg a juhok cyclopia járványa előtt, amely veleszületett hibák kialakulásából állt, amelyekre a középvonal arcstruktúrájának hiánya és a nem osztható előagy (holoprosencephaly) jellemző 5. Ennek a rendellenességnek az etiológiája abban rejlik, hogy terhesség alatt lenyeli a Veratrum californicum nevű liliomnövény, amely a ciklopamin 6,7 nevű alkaloid szteroidot tartalmazza. Évekkel később bebizonyosodott a ciklopamin, mint a Hh út inhibitorának közvetlen szerepe azáltal, hogy közvetlenül blokkolta ennek az útnak az egyik eleme, az úgynevezett simított (SMO) 8. Bár a preklinikai modellekben nagyon fontos anyag volt a Hh jelátviteli út vizsgálatához, alacsony orális biohasznosulása és savérzékenysége más szintetikus és félszintetikus származékok kialakulásához vezetett, amelyek orális beadásra alkalmasak 9 .

A Hedgehog útvonal aktiválása (Hh).

Amint korábban megjegyeztük, a Hh út inaktiválódik a felnőtt élet során, és csak az őssejtekben, a bőrön és a szőrtüszőkben marad funkcionális. In vitro és in vivo vizsgálatok kimutatták, hogy a Hh-út rendellenes reaktiválása hogyan aktiválná a sejtproliferációt elősegítő géneket, ami különféle daganattípusokhoz vezethet, például medulloblastoma, rhabdomyosarcoma, melanoma, hasnyálmirigyrák, mell, tüdő, máj, gyomor és CBC 16.17. Ezért a GLI transzkripciós faktorok gátlását javasolták, mint új és ígéretes terápiás fegyvert különféle daganatok esetében.

A mechanizmusok, amelyek révén a Hh út aktivációjának növekedése bekövetkezhet, alapvetően 2. Egyrészt a Hh ligandum fehérjék expressziójának növekedése tapasztalható, ami közvetlenül a jelátvitel növekedéséhez vezet. Másrészt a PTCH1 és az SMO genetikai változásai, amelyek konstitutívan aktivált receptorokat eredményeznek, a jelátvitel növekedését is jelentik ezen az úton.

A bazális sejtes karcinóma molekuláris változásai

A megszerzett CBC-k esetében ezeket a mutációkat mindkét allélban posztnatális sértések, például UV-sugárzás, röntgensugarak, kémiai karcinogenezis vagy véletlenszerű genetikai változások okozzák. Ezzel szemben az SNB-ben szenvedő betegeknél nagyobb a hajlam a tumorgenezisre, mivel az egyik mutáció öröklődik a csíravonalban, és csak a másik allélben szerzett mutációt igényel a heterozigozitás elvesztése. Ami a PTCH mutációit illeti, 3 daganatot mutattunk ki, amelyek mindegyike a gén különböző exonjában volt. Az egyik esetben a mutáció aminosav-szubsztitúciót eredményez, egy másik esetben egy stop-kodon megjelenését, a harmadikban pedig az olvasási mintázat elvesztését. Ezek a mutációk nem jellemzően a napsugárzáshoz kapcsolódnak, és az UV által kiváltottak.

SNB-s betegek esetében a 86 betegből 13-ban 8 exonban mutattak ki mutációt. A leggyakrabban előforduló mutációk a frame-loss mutációk voltak, amelyek idő előtti géntermékeket eredményeztek.

A mutációk simítottak

A PTCH által Sh jelenlétében alkalmazott SMO-gátlás javasolt modellje szerint az SMO csak Sh nélkül lehet aktív formában. Ezzel szemben a szomatikus nonszensz aktiváló mutációk jelenlétét az SMO génben sporadikus BCC-ben szenvedő betegeknél azonosították, ami onkogénként működő SMO-t eredményezett. Az SMO onkogén potenciáljának igazolása érdekében Xie és mtsai. megállapította, hogy a mutáns SMO túlzott expressziója a transzgénikus egerek epidermiszében a CBC-hez hasonló epidermális elváltozások kialakulását idézi elő, hasonló fenotípusú transzgenikus egereknél, amelyek túlvadják a vad Sh 19,21-et .

A p53 gén mutációi

A PTCH mutációi mellett a p53 mutációi gyakoriak a CBC-ben. Ling és munkatársai tanulmányában. 22 mikrodisszcitált tumor- és szomszédos egészséges mintát tanulmányoztunk annak érdekében, hogy PCR és szekvenálási elemzést végezzünk, amelyben 6/8 sporadikus BCC-ben és 17/19 örökletes daganatban találtuk a foltos lokusz allélvesztését, míg a p53 mutációit minden szórványos esetben és csak 7/20 örökletes esetben találtak. Az öröklődő BCC-ben a p53-ban detektált mutációk izolált nukleotiddeléciókat és atipikus kettős bázis szubsztitúciókat tartalmaztak az ultraibolya fény által indukált missense mutációk mintázatához képest, szórványos esetekben. Mindkét mutáció nagy gyakorisága és együttélésük arra utal, hogy a foltos és a p53 gének genetikai változásai fontosak a BCC kialakulásában.

Molekuláris expressziós mintázat bazális sejtes karcinómában

A CBC gén expressziós profiljának Bonifas és mtsai. 23, a normál bőrhöz képest a CBC-k magas PTCH1, GLI1, HIP, WNT2B és WNT5a mRNS szintet, alacsony c-Myc, c-fos és WNT4 mRNS-t expresszálnak. Ezek a változások arra utalnak, hogy a Hh útvonal mutációi alapvető szerepet játszanak a CBC karcinogenezisében. Kvantitatív szinten a PTCH1, GLI1 és HIP mRNS-e tűnik a legmagasabbnak ebben a daganattípusban. A HIP gén egy olyan fehérjét kódol, amely képes a Sh megkötésére a PTCH1-hez hasonló aviditással, így az mRNS magas szintje a CBC-kben azt jelzi, hogy ennek a fehérjének a funkciója kulcsfontosságú lehet az emberekben a Hh jelátviteli útvonalban.

Vismodegib klinikai vizsgálatok

A Vismodegib (GDC-0449) az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) által 2012 januárja óta jóváhagyott első gyógyszer a lokálisan előrehaladott BCC kezelésére, nem műtét vagy sugárkezelés miatt, valamint metasztatikus BCC kezelésére (Erivedge, Genentech, 2012. január). Ez egy olyan molekula, amely a 2-aril-piridin családba tartozik és az SMO 3 aktivációjának blokkolásával gátolja a Hh útvonalat. .

A mai napig I. fázisú klinikai vizsgálatot és 2 fázis II. Vizsgálatot tettek közzé a vismodegib alkalmazásáról előrehaladott és/vagy áttétes BCC-ben szenvedő betegeknél (1. táblázat).

A vismodegibel kidolgozott klinikai vizsgálatok összefoglalása

Szerzői Próbafázis N BCC-s beteg VálaszVálaszadási arány
A M RC RP ÉS P A M
Von Hoff és mtsai. 24. én tizenöt 18. 2 (LA) 9 (M) + 7 (LA) 7 (M) + 4 (LA) 2 (M) + 2 (LA) 60% ötven%
Sekulic és mtsai. 25 II 71. 33 13 (LA) 14 (LA) + 10 (M) 43% 30,3%
Tang és mtsai. 26. II 42 Gorlin-szindrómás beteg A BCC számának csökkenése (2 vs 29) és kevesebb műtét (0,31 vs 4,4)

CBC: bazális sejtes karcinóma; E: stabil betegség; LA: helyileg előrehaladott; M: áttétes; P: tumor progresszió; RC: teljes válasz; RP: részleges válasz.

II. Fázisú klinikai vizsgálatok

Vismodegib speciális helyzetekben Vismodegib és terhesség

A Vismodegibet az FDA D kategóriának tekinti. Patkányokkal végzett vizsgálatok során teratogenitást figyeltek meg az emberek számára ajánlott napi dózis 20% -ának alkalmazásakor, amely magában foglalta a craniofacialis anomáliák megjelenését, a nyitott perineumot és a digitális fúziókat 27 .

Vismodegib a gyermekpopulációban

A vismodegib hatékonyságát és biztonságosságát humán gyermekpopulációban nem értékelték. Állatkísérletekben különféle rendellenességeket figyeltek meg a felnőttek ajánlott napi adagjának 20-40% -a közötti dózisokkal, korai epiphysealis záródás és rendellenességek megjelenésével 27 .

Vismodegib a geriátriai populációban

A klinikai vizsgálatokban a mai napig nincs elegendő 65 évesnél idősebb beteg a farmakokinetikai, biztonságossági vagy hatékonysági különbségek meghatározására a geriátriai populációban. Mivel a legtöbb metasztatikus és/vagy lokálisan előrehaladott BCC idősebb betegeknél fordul elő, további forgalomba hozatalt követő vizsgálatokat kell végezni ezen adatok kiértékelésére 28 .

A vismodegib elleni rezisztencia mechanizmusai

A vismodegib alkalmazása más daganatokban A Hedgehog jelátviteli útjának megváltozása más daganatokban

Az elmúlt évtizedben jelentős előrelépések történtek a Hh fehérjék funkcióinak és hatásmechanizmusainak megértésében a rák kialakulásában. Noha a Hh jelátviteli út mechanizmusait nem vizsgálták teljes mértékben, nyilvánvaló, hogy az aberrált Hh útvonal elősegíti a tumor növekedését és proliferációját, növelve agresszivitását és az áttétek gyakoriságát. A Hh út gátlása tehát ígéretes és szelektív új megközelítés többek között bizonyos előrehaladott rosszindulatú daganatok, például a BCC és a medulloblastoma kezelésében. Az orális SMO antagonistával, a GDC-0449-vel végzett kezdeti klinikai vizsgálatok jó hatékonyságot és biztonságosságot mutatnak BCC és medulloblastoma esetén. Ezek az előzetes tanulmányok megalapozták ezen inhibitorok más típusú rákos megbetegedésekben való alkalmazását, amelyek közül ígéretes eredménnyel rendelkezünk klinikai vizsgálattal az irodalomban; További tapasztalatra van azonban szükség ahhoz, hogy valóban értékelni lehessen hosszú távú hatékonyságát, az alkalmazás idejét és az új káros hatások lehetséges megjelenését.

Etikai felelősség Az emberek és állatok védelme

A szerzők kijelentik, hogy ehhez a kutatáshoz nem végeztek kísérleteket emberekkel vagy állatokkal.

Az adatok bizalmas kezelése

A szerzők kijelentik, hogy betartották munkaközpontjuk protokolljait a betegadatok közzétételével kapcsolatban, és hogy a vizsgálatba bevont összes beteg elegendő információt kapott és írásban megalapozott beleegyezését adta az említett vizsgálatban való részvételhez.

A magánélethez és a tájékozott beleegyezéshez való jog

A szerzők kijelentik, hogy ebben a cikkben nincsenek betegadatok.

Összeférhetetlenség

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek összeférhetetlenségük.