d-vitamin

José Manuel Valdivielso 1 és Ramiro Jover 2

1 Kísérleti Nefrológiai Laboratórium, IRB Lleida, Lleida.

2 Kísérleti Hepatológiai Osztály, IIS La Fe Kórház és Biokémiai és Molekuláris Biológiai Tanszék, Valencia Egyetem.

Májbiopszia steatohepatitis jeleivel. Kép: Ed Uthman CC BY 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/)

A nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) olyan állapotok csoportját foglalja magában, amelyekben a közös nevező a zsír túlzott felhalmozódása a májban (steatosis) azokban az emberekben, akik alig vagy egyáltalán nem fogyasztanak alkoholt.

Ezek a betegek egyszerű steatosisban szenvedhetnek, ami jóindulatúnak tekinthető, mivel az ilyen jól kontrollált zsír nem károsíthatja a májat. A betegek egy százalékának azonban van egy súlyosabb állapota, az úgynevezett alkoholmentes steatohepatitis (NASH), amelyben a steatosis májgyulladással és a fibrózis különböző mértékével együtt fordul elő. A NASH súlyos állapot, amely képes cirrózis kialakulásához vezetni, amikor a májban elváltozások és rostos szövetek halmozódnak fel, ami ahhoz vezet, hogy a máj nem képes megfelelően működni. Egyes betegeknél, akiknél cirrózis alakul ki, végül májtranszplantációra van szükség.

A NAFLD a leggyakoribb májbetegség a világon, és a májfunkciós tesztek rendellenességeinek leggyakoribb oka az Egyesült Államokban. Az elmúlt évtizedekben a NAFLD előfordulása jelentősen megnőtt, egyes országokban a lakosság csaknem egyharmadát érintette. Ezenkívül túlsúlyos és elhízott betegeknél a betegség az esetek akár 80% -ában is megjelenik. A NAFLD-t nagyon gyakran olyan metabolikus szindrómában szenvedő betegeknél is megfigyelik, amelyeket cukorbetegség vagy prediabetes (inzulinrezisztencia), túlsúly vagy elhízás, dyslipidaemia (magas koleszterin- és trigliceridszint) és magas vérnyomás jellemez.

A NAFLD-hez vezető mechanizmusok még nem teljesen ismertek, de a talált bizonyítékok több mechanizmust és kockázati tényezőt támasztanak alá. Számos elfogadott kondicionáló tényező létezik, mint például a mozgásszegény életmód, a kiegyensúlyozatlan étrend, a felesleges kalória, a genetikai változatok, a gyógyszerek stb. elősegítik a különböző anyagcsere-utak diszfunkcióját és a szabad zsírsavak növekedését a keringési áramban; amelyek végül felhalmozódnak a májsejtekben, ahol több patofiziológiai változást okoznak. Nemrégiben bebizonyosodott, hogy a nukleáris receptor család néhány transzkripciós tényezője, például a PPARα, a PPARγ, az LXR vagy az FXR részt vesz ebben a májban a zsír felvételének és felhalmozódásának folyamatában.

Ezek az eredmények felkeltették az érdeklődést a nukleáris receptorok iránt, mint a NAFLD patogenezisében szerepet játszó lehetséges tényezők iránt, valamint potenciális terápiás célpontok iránt. Azonban mindeddig nem figyeltek fel e család egyik fontos tagjára: a D-vitamin receptor (VDR).

A D-vitamin receptor gátlása vagy modulálása a májban megfordíthatja az alkoholmentes zsírmájbetegség kialakulását. Kép: Jawahar Swaminathan és a D-vitamin receptor molekuláris szerkezete és az Európai Bioinformatikai Intézet munkatársai - http://www.ebi.ac.uk/pdbe-srv/view/images/entry/2hb8600.png, megjelenítve a http://www.ebi.ac.uk/pdbe-srv/view/entry/2hb8/summary.

A VDR a D-vitamin biológiai hatásait különböző gének aktiválása révén közvetíti. A VDR a bélben, a vesékben, a csontokban és a mellékpajzsmirigyben található, ahol a D-vitamin aktiválja a kalcium- és foszfor-homeosztázis szabályozására. De a valóságban a VDR szinte minden sejtben jelen van, ami szélesebb funkcióra utal.

A májban a VDR lehetséges szerepét már rég nem vették észre, mert koncentrációja nagyon alacsony a máj fő sejtjeiben, a hepatocitákban. Bár alacsony koncentrációban a VDR van, és számos gént aktiválhat, amelyek az epesav anyagcseréjéhez kapcsolódnak. Valójában ezen epesavak egyike képes megkötni és aktiválni a VDR-t, hasonló módon, mint a D-vitamin. Ez azt jelezte, hogy a VDR a máj fiziológiájában és patológiájában is releváns lehet. Valójában a VDR expressziójának változásai, amelyek számos betegségben fontosak; kritikusak bizonyos májbetegségek esetén is, mint például az elsődleges biliaris cirrhosis és az autoimmun hepatitis. Azonban a VDR lehetséges szerepét más elterjedt májbetegségekben, például a NAFLD-ben még soha nem vizsgálták.

Jelen tanulmányban először mutattuk meg, hogy a VDR expressziója megnő a máj májsejtjeiben a NAFLD-vel.

Először a NAFLD két állatmodelljének májában mértük a VDR-szintet: magas zsírtartalmú étrenddel rendelkező apoE knockout (KO) egerek és metionin- és kolinhiányos étrendű vad típusú egerek. VDR-szintet is megvizsgáltunk a betegség különböző stádiumaiban szenvedő betegeknél: egyszerű hepatosteatosis és steatohepatitis. A VDR expressziója markánsan indukálódott a két egérmodell májában, valamint hepatosteatosisban szenvedő betegeknél, de csökkent a steatohepatitis.

A VDR relevanciájának értékeléséhez ezekben az indukált körülmények között töröltük a VDR gént egerekből, és megfigyeltük, hogy ilyen körülmények között a májuk nem halmozódik fel gézt és nem betegszik meg, ami azt jelzi, hogy a NAFLD-ben indukált VDR valóban szerepe.kulcs a betegség megjelenésében. Pontosabban, a magas zsírtartalmú étrendben az apoE KO egerek VDR-deléciója védett a zsírmáj, a diszlipidémia és az inzulinrezisztencia ellen, és csökkentette az epesavak plazmáját. A VDR fibrózisban betöltött szerepét meghatároztuk a tioacetamiddal kezelt VDR KO egereknél is, de megfigyeltük, hogy a VDR hiánya nem befolyásolta a fibrózist.

A molekuláris mechanizmus elemzése azt mutatta, hogy a szteatózis VDR által történő elősegítése a lipidek szintéziséhez és felhalmozódásához szükséges metabolikus utak aktiválódásából, valamint a máj májsejtjeiben a zsír oxidációjának és eliminálásának útjainak gátlásából származik. Így az apoE KO és VDR KO egerek májja csökkent lipogén gének (CD36, DGAT2, C/EBPα, PPARγ) expresszióját, valamint a zsírmobilizációs és oxidációs gének (PNPLA2, LIPIN1, PGC1α) expressziójának növekedését mutatta.

A VDR relevanciáját magas zsírtartalmú étrendben paricalcitollal végzett kezeléssel, valamint humán HepG2 sejtekben a VDR transzfekciójával vagy elnémításával is értékeltük. A paricalcitol-kezelés (a VDR-delécióval ellentétes) hatással volt a steatosisra és a génexpresszióra. Végül ez a génkészlet egybehangzó válaszokat mutatott, amikor a VDR túlzottan expresszálódott vagy elnémult az emberi HepG2 májsejtekben.

Ezen eredmények biológiai összefüggésekben történő értelmezése többféle olvasattal is szolgálhat. Először is, bár igaz, hogy a VDR nélküli állatokban a magas zsírtartalmú étrend után nem volt zsírfelhalmozódás a májban, magasabb volt az érelmeszesedésük, mint azoknál az állatoknál, akiknél VDR volt. Ezért úgy tűnik, hogy a VDR jelenléte a májban védő mechanizmus lenne a test többi részén az étrendben lévő zsírfelesleg ellen. Krónikus, magas zsírtartalmú étrend esetén fizetendő ár azonban a máj túlzott felhalmozódása és a steatosis kialakulása lenne. Egy másik nézet kapcsolódhat az emlősök azon képességéhez, hogy felismerjék a legmegfelelőbb éghajlati viszonyokat a növekedéshez és a hízáshoz. A magas napsugárzással járó nyári időszakokban a D-vitamin szintje megnő, és ezért több kalcium és foszfor is megfogódik, és a zsírszövetben és a májban a rosszabb időkre számítva több zsír halmozódik fel. Télen, kevesebb órányi napfény és alacsonyabb D-vitamin-szint mellett a VDR kevesebb aktiválása az UCP1 aktivitásának növekedését okozná, amely a testhőmérséklet fenntartása érdekében „égetné” a zsírt.

Összefoglalva azt tapasztaltuk, hogy a VDR receptor koncentrációja a hepatocytákban megnő a NAFLD kialakulásának korai szakaszában, mind a modellegerek májában, mind a betegségben szenvedő emberekben. Ha eltávolítják a VDR-t, a májsejtekben jelentős változások vannak a lipidanyagcserében, és a májban nem halmozódik fel zsír. Arra a következtetésre jutunk, hogy a VDR receptor elősegíti a NAFLD és azt javasoljuk, hogy szelektív (terápiás) modulációja vagy gátlása a májban megfordíthatja ezt a betegséget korai szakaszában.