Az Ocronos magazinban található. III. Kötet 1. szám - 2020. május. Kezdeti oldal: III. Kötet; nº1: 7

Fő szerző (első aláíró): Huerta González, Nuria

Beérkezés dátuma: 2020. április 7

Elfogadás dátuma: 2020. április 15

Ref .: Ochrons. 2020; 3. (1): 7

Szerző: Nuria Huerta González

Összegzés

Bevezetés: A rákos sejtek Warburg-effektussal összefüggő glikolitikus függősége olyan étrendi terápiák vizsgálatához vezetett, amelyek csökkentik a glükóz hozzáférhetőségét a tumor számára. A ketogén étrend (DC) egy magas zsírtartalmú, megfelelő fehérjetartalmú és nagyon alacsony szénhidráttartalmú étrend, amelyet preklinikai és klinikai vizsgálatokban alkalmaztak a rák progressziójának lassítására. Elméletileg a ketogén étrend fiziológiai elmozdulást eredményez a zsíranyagcsere felé, csökkenti a vércukorszintet, elnyomja az inzulint és emeli a vér ketonszintjét az étrendi és a tárolt zsírok ketogenezisének stimulálásával.

Anyagok és módszerek: A szakirodalom szisztematikus áttekintése kvalitatív megközelítéssel, a PRISMA csoport kiválasztott cikkek kiválasztására és megszervezésére vonatkozó irányelvei, valamint a Cochrane Group általános írási és felépítési szabályzatának megfelelően. A felhasznált kulcsszavak az adatbázisok MeSH-jából származnak, és Boolean szeparátorokkal ÉS és OR választják el őket az alábbiak szerint: ketogén étrend VAGY daganatellenes hatás VAGY ketoacetátok VAGY béta-hidroxi-butirát ÉS rák ÉS életminőség.

Következtetések: A ketogén étrend a kemoterápia vagy a rákos terápiás kezelés kiegészítéseként alkalmazható a keringő glükóz- és inzulinszint csökkentésében kifejtett hatása, az állatmodellekben kimutatható genetikai moduláció és a használat miatt kevés káros hatás miatt.

Kulcsszavak: ketogén étrend, rák, életminőség

Bevezetés

Az elmúlt évtizedben megújult az érdeklődés a rák anyagcseréje iránt, különös tekintettel a rákszöveten belüli anyagcsere-hálózatok újraprogramozására. Ezen anyagcserezavarok megértése ablakot nyithat a terápiás beavatkozáshoz. Az egyik ilyen fenotípus a rákban a Warburg-effektus, amelyet gyakran a rákos sejtek és a szilárd daganatok megkülönböztető jegyének tekintenek (1), amelyben a rákos sejtek aerob glikolízist hajtanak végre, nem pedig a metabolikusan hatékonyabb oxidatív foszforilezés helyett. A rákos sejtek glükózfüggőségének következményeit olyan metabolikus terápiákban használták ki, ahol az állatkísérletek során kalóriakorlátozást és ketogén étrendet is alkalmaztak a glükóz metabolizmusának korlátozására, ezért lassították a rák progresszióját (kettő).

Nem minden rákos sejt mutat Warburg-hatást. Például a HeLa-sejtek strukturálisan és funkcionálisan képesek adaptálni mitokondriális hálózatukat, hogy kizárólag glutamát-oxidációval nyerhessenek energiát, a prosztatarákos sejtekben pedig a zsírsav-oxidáció a domináns bioenergetikus út (3).

A ketogén diéták (KD-k) nagyon alacsony szénhidráttartalmú, magas zsírtartalmú étrendek, amelyek utánozzák az éhezés bizonyos jellemzőit, különösen a plazma inzulin mennyiségének csökkentésével, a keton testek acetoacetát és β-hidroxi-butirát kísérő emelkedésével. A felnőttek táplálkozási ketózisának állapotát jellemzően a β-hidroxi-butirát koncentrációja a 0,5-3 mmol/l (4) és a glükóz koncentrációja a 85-95 mg/dL tartományban van. Azonban egyidejű kalória-korlátozással sokkal alacsonyabb vércukor-koncentráció érhető el (55–80 mg/dl), ami magasabb keton/glükóz arányt eredményez (5).

A ketontesteket (CC), a β-hidroxi-butirátot (β-OHB) és az acetoacetátokat a májban szintetizálják az acetil-CoA-ból, és kiválasztják a vérbe, ahonnan sok szövet felszívódhat és oxidatív úton metabolizálódhat. Fő feladata a glükóz helyett alternatív szubsztrát biztosítása hosszan tartó éhezés során; különösen a vér-agy gáton való áthaladásuk képessége miatt csökkentik az agy glükózfüggőségét.

Felvetődött, hogy a β-OHB egyedülálló táplálkozási vegyület, mivel magasabb a fűtőértéke, mint a glükóznak vagy a piruvátnak, és hatékonyabb energiaellátás oxigénmolekulánként, összehasonlítva a glükóz-, piruvát- és zsírsavmentes anyagokkal. A CC anyagcseréje olyan hatással van a mitokondriális energiára és az agy anyagcseréjére, amelynek terápiás vonzatai vannak. A ketogén étrendet refrakter epilepsziában alkalmazták, és bizonyos előnyökkel jártak a hipoxiás állapotokban és az izomvesztés megelőzésében (6).

ketogén

A rák nem egyetlen entitás, hanem a szervezetben eredő rosszindulatú daganatok együttesére utal, amelyet bármely szerv sejtnövekedésének aránytalan növekedése jellemez. A rák morbiditása magas, valamint halálozása, olyan tényezőktől függően, mint a szövettani fokozat, az életkor, a kemoterápiás iránti érzékenység és mások; Ennek etiológiája rosszul van meghatározva a genetikai leletek és az olyan kockázati tényezők összefolyása révén, amelyek az ellenőrizetlen sejtnövekedés megjelenését idézik elő, és a rosszindulatú daganat teljes inváziójával változásokat okoznak a struktúrában és a funkcionalitásban. A rákkezelési stratégiák a műtéttől a neoadjuváns terápiáig vagy sugárterápiáig/kemoterápiáig terjednek a palliatív felbontású esetekben (7).

A kóros rákos sejtek szaporodásának szabályozására irányuló vizsgálatok ellenére farmakológiai szempontból az adjuváns terápiák magukban foglalják a ketogén étrendet, amely bár nem nyújt gyógyulást a rosszindulatú daganatra, mégis megállapította a sejtek fokozott hajlamát, akaratát és erejét. a beteg folytassa az onkológus által jelzett kezelést az általa elszenvedett rák típusának és stádiumának megfelelően (4).

A ketogén étrend alapja a szénhidrátokon alapuló kalóriakorlátozás engedélyezése (ezeknek a tápanyagoknak a napi 25 grammnál kevesebbet kell korlátoznia), ezáltal megakadályozva, hogy a daganatos sejtek CC-t energiának használják; vagyis a ketogén étrend a test koplalási állapotát szimulálja. Aerob körülmények között a tumorsejtek nagyobb mennyiségű glükózt igényelnek, mint a normál sejtek (a képalkotó technikák, például a pozitronemissziós tomográfia [CT PET] alapja) (6).

A ketogén étrend betartása azonban gyenge, a vele járó korlátozások miatt. Fontos kiemelni, hogy a keringő glükózszint csökkenése mellett a CC szint és a szabad zsírsavak növekedésével közvetlen hatása van a májra, így gátolja a glikolízis folyamatát. A mitokondriális diszfunkciók és a daganatsejtek DNS-szintjén mutációk következtében a csökkent keringő glükózszint mellett nem lehetséges a kompenzáció állapota (3).

Bár vannak olyan megállapítások, amelyek ellentmondanak a ketogén étrend jótékony hatásainak, mivel egyes tumorsejtek képesek ketonokat termelni, szisztematikus áttekintést javasoltak, amelynek orientációja a ketogén étrend rák kezelésében kifejtett hatásainak vizsgálatára irányul. a ketogén étrend fogyasztásával kapcsolatos mellékhatások

A szisztematikus áttekintés fő célja annak vizsgálata, hogy a ketogén étrend hogyan befolyásolja a rákos betegek szokásos kiegészítő kezelését. A másodlagos célok a következők: a) a ketogén étrendnek a rákos betegek életminőségére gyakorolt ​​hatásainak elemzése.; b) megismerni a ketogén étrend molekuláris tumorellenes mechanizmusait, amelyek befolyásolják a rákos betegek klinikai fejlődését.

Anyagok és metódusok

Ez a kutatás a szakirodalom szisztematikus áttekintéséből áll, kvalitatív szintézissel, a PRISMA csoport által javasolt eredeti tanulmányok elkészítésének és elemzésének szabványai szerint (8), valamint a beavatkozások szisztematikus áttekintésének Cochrane-kézikönyvében (9).

A kutatáshoz kiválasztott adatbázisok a PubMed, a Medline és az Embase voltak, a The Cochrane Library metakutató motorján keresztül.

A keresési időszak 2020. január 5-től ugyanazon év január 24-ig tartott, a keresési egyenletek kidolgozása alapján a MeSH-leírók kiválasztásával és a logikai operátorok (AND és OR) összekapcsolásával.

A MeSH szerint a kulcsszavak a következők voltak: "ketogén étrend", "daganatellenes hatás", "ketoacetátok", "béta-hidroxi-butirát", "rák", "életminőség". Ezeket a kulcsszavakat egyesítették, az AND és OR logikai operátorok elválasztva őket a keresési tartomány kiszélesítése érdekében, az alábbiak szerint:

  • Ketogén étrend VAGY daganatellenes hatás VAGY ketoacetátok VAGY béta-hidroxi-butirát ÉS rák ÉS életminőség

Ezenkívül a kulcsfontosságú terminológiák egyedi keresését is elvégezték, olyan szinonimákkal együtt, amelyek lehetővé tették számunkra az eredeti vizsgálatok körének kibővítését.

A kutatás felvételi kritériumai a következők:

a) publikáció típusa: randomizált klinikai vizsgálat, kontrollált klinikai vizsgálatok, longitudinális és keresztmetszeti megfigyelési vizsgálatok;

b) a beavatkozás típusa: ketogén étrend kiegészítő kezelésként rákban és daganatellenes hatások daganattal diagnosztizált betegeknél;

c) a résztvevők típusa: bármely életkorú emberen végzett vizsgálatok, mindkét nemnél, jelentett eredményekkel; és kísérletek állatmodellekben (az emberek molekuláris mechanizmusainak kevés bizonyítéka és a kontroll elvégzéséhez hosszú nyomon követési időtartamú vizsgálatok hiánya miatt);

d) a publikációk kora: az elmúlt 5 évben (2015-2020) megjelent cikkek; e) nyelvek: angol és spanyol;

f) az absztrakt és a teljes szöveg rendelkezésre állása;

g) módszertani minőség és a bizonyítékok/ajánlások szintje 5-nél nagyobb az Oxfordi Evidence-Based Medicine Center (CEBM) skáláján.

A kutatás kizárási kritériumai:

a) cikkek, amelyek demenciával vagy neuropszichiátriai kórképekkel rendelkező populációkat tartalmaznak;

b) tudományos szempontból nem jóváhagyott kiadványok;

c) vizsgálatok ráktól eltérő patológiákkal rendelkező betegeken; Y

d) szisztematikus vagy elbeszélő áttekintések

A talált kutatási cikkekből az adatok kinyerése érdekében a következő adatokat egymástól függetlenül elemezték: a publikáció alapvető jellemzői (év, szerző, kutatási terv), a minta jellemzői, a beavatkozás típusa és az összesített eredmények.

A kiválasztott cikkek módszertani minőségének elemzéséhez használt eszköz a PEDro skála volt, Antonia Gómez-Conesa spanyol adaptációja, a Spanyol Gyógytornászok Egyesületének és a

A Murciai Egyetem metaanalízise, ​​amelynek felépítése 11 olyan kérdésre épül, amelyek válaszát pozitív előjellel ("+"), negatív ("-") vagy kérdőjellel ("?") Jelölik. Ez utóbbit csak a válasz kétes eseteiben. Míg a "+" jelek pontokat adnak, hasonló módon megfelelnek a "-" jelnek (10); a módszertani minőségi elemzés eredményeit az eredményrészben fogjuk táblázatosan feltüntetni a szisztematikus felülvizsgálat minőségének javítása érdekében (10).

A felhasznált cikkek kiválasztását a PRISMA diagram (8) képviseli, az eredményeket pedig a következő szakaszokat tartalmazó táblázatban fejezzük ki: a cikkekkel kapcsolatos adatok (szerző, év és tanulmány típusa), minta, beavatkozás, hatások a rákról és az eredményekről.

Eredmények

Összesen 323 cikket azonosítottak, amelyek közül 8 meghaladta a felvételi kritériumokat, és ebben az áttekintésben figyelembe vették őket, a többi tudományos cikk másolat volt, nem kapcsolódott a kutatási témához, és a teljes szöveg nem volt elérhető. A felülvizsgálat PRISMA folyamatábráját az 1. szisztematikus ábra mutatja be.

A kiválasztott vizsgálati tervek a következők voltak: hat kísérleti vizsgálat (RCT), amelyek közül kettő állatokon, míg a többi emberen volt; és két esettanulmány.

Lásd: Mellékletek - A KETOGÉNIAI DIÉTA DAGanatellenes hatékonysága

1. ábra Kutatási folyamatábra. Forrás: Saját kidolgozás a PRISMA csoport tervei alapján (11).

A PEDro skála (25) szerint kiválasztott cikkek elfogultságának kockázatát a skála által meghatározott kritériumok szerint szervezték:

1) Kiválasztási kritériumok (pontozáskor ez az elem nem szerepel);

2) az alanyokat véletlenszerűen csoportokba sorolták;

3) rejtett allokáció;

4) a csoportok az elején hasonlóak voltak a legfontosabb prognosztikai mutatók tekintetében;

5) minden alany megvakult;

6) minden terapeutát, aki a terápiát alkalmazta, megvakították;

7) az értékelők elfedése legalább egy kulcseredményben;

8) az eredetileg a csoportokhoz rendelt alanyok több mint 85% -ánál a legfontosabb eredmények legalább egyikének eredményeit elérték;

9) eredményeket mutattak be minden olyan alany esetében, aki kezelést kapott vagy a kontroll csoporthoz rendelték, vagy ha ez nem volt lehetséges, legalább egy kulcsfontosságú eredmény adatait elemezték a „kezelési szándék” alapján;

10) a csoportok közötti statisztikai összehasonlítás eredményeit legalább egy kulcsfontosságú eredményről beszámolták;

11) A tanulmány pontszerű és változtatható intézkedéseket tartalmaz legalább egy kulcsfontosságú eredmény elérésére.

1. táblázat: A kiválasztott cikkek elfogultságának kockázatának értékelése.

Lásd: Mellékletek - A KETOGÉNIAI DIÉTA DAGanatellenes hatékonysága

Megjegyzés: A kiválasztási kritériumoknak megfelelő pontszámot (1. szám) nem adjuk hozzá az egyes cikkek minden kritikus olvasatának végén.

A PEDro skála alkalmazásával végzett kritikus olvasat szerint megállapításra kerül, hogy a kiválasztott cikkek nagyon jó módszertannal rendelkeznek, amelyek közül négy kísérleti vizsgálat kiváló módszertani minőséggel rendelkezik, míg kettő jó minőségű, a többi elem pedig rendszeres minőséggel osztályozva.

Átlagos 8,8 pontos pontszámmal, ami annak a ténynek köszönhető, hogy a cikkek többsége kísérleti tanulmány, ami elfogadható módszertani minőségi szintet jelent az adatok felhasználásához.

Az azonosított fő vizsgálatok jellemzőit a 2. táblázat tartalmazza.

Mellékletek - A KETOGÉNIA-DIÉTA DAGanatellenes hatékonysága

Vita

A ketogén étrend megvalósításának három fő alapja van a szisztematikus áttekintésben megállapított eredmények alapján. Először is bebizonyosodott, hogy a ketogén étrend sok állatmodellben képes lassítani a tumor növekedését, bár nem minden esetben (18,19). Másodszor, a szénhidrátok ketogén étrendre jellemző zsírral történő helyettesítése megnöveli a zsír oxidációját a rákos betegeknél, csökkentve a daganatok által okozott inzulinrezisztencia hatását, így védve a vázizom elvesztését (14, 15).

Harmadszor, a ketogén étrend érzékenyíti a daganatos sejteket a rádió- és kemoterápiára, főként nagyon sokféle alkalmazást nyitva meg kiegészítő rákkezelésként. A tumorsejtek glikolízisének károsodásának, az ATP-szint csökkentésének és a glikolitikus anyagcsere szubsztrátjainak a reaktív oxigénfajtákkal szembeni védelem képességének köszönhetően (16,17).

Fontos, hogy nem észleltek étrenddel kapcsolatos mellékhatásokat azoknál a betegeknél, akik szünetek nélkül teljesítették a sugárkezelést (RT). Ezenkívül nem észleltek negatív hatást a vérparaméterekre, azonban a fogyás aggodalomra adhat okot, bár bár a zsírtömeg rovására történik, mégis figyelemmel kell kísérni az energiatartalékok túlzott csökkenésének elkerülése érdekében. (13) Bár a ketogén étrend orexigén hatásának bizonyult, a vizsgálatok általános anorektikus hatást mutattak (12).

A ketogén étrend valószínűleg kedvezőtlen anyagcsere-környezetet teremt a rákos sejtek számára, ezért ígéretes kiegészítőnek tekinthető, mint betegspecifikus multifaktoriális terápia. A preklinikai vizsgálatok többsége és számos klinikai tanulmány a ketogén étrend szokásos terápiákkal kombinált alkalmazását szorgalmazza, mivel a klasszikus kemoterápia és a sugárterápia daganatellenes hatásait fokozhatja, általában jó a biztonsága és tolerálhatósága, valamint az életminőség javulása . A ketogén étrend mechanizmusainak további tisztázásához és a klinikai gyakorlatban való alkalmazásának értékeléséhez azonban további molekuláris vizsgálatokra, valamint egységesen kontrollált klinikai vizsgálatokra van szükség.