A metilmalonsavas ururia diagnózisa és kezelése: esettanulmány.

metilmalonsavuria

Antonieta Mahfoud 1, Carmen L. Domínguez 1, Analy Pérez 2, Cristiano Rizzo 3, Begoña Merinero 4 és Belén Pérez 4 .

1 Biotudományi és Molekuláris Orvostudományi Intézet, Haladó Tanulmányok Intézete (IDEA), 2 Metropolitan Poliklinika, Caracas, Venezuela, 3 Ospedale Pediatrico Bambino Gesú, Analisi Laboratórium, Sezione di Biochimica, Róma, Olaszország és 4 Madridi Autonóm Egyetem, Diagnosztikai Központ Metabolikus betegségek (CEDEM), Spanyolország. E-mail: [email protected]

Összegzés. A metilmalonsavuria egy szerves, autoszomális recesszív acidémia, amelyet a metilmalonil CoA-mutáz hiánya vagy a kofaktor adenozilkobalamin bioszintézisének hibája okoz. Az enzimdefektusnak két formája létezik: enzimaktivitás nélküli mut (o) és csökkent aktivitású mut (-). Klinikai megjelenése a súlyos újszülöttkori, acidózisos és halálos formától a krónikus progresszív formáig terjedhet. Az alábbiakban egy 4 éves fiú esetét ismertetjük, akut metilmalonil-CoA mutáz mut (-) hiányban. A MUT gén molekuláris vizsgálata két mutációt mutatott ki: c.607G> A (G203R) és c.2080C> T (R694W), amelyeket később megerősítettek a szülők. E jelentés célja kiemelni annak fontosságát, hogy a vizeletben található szerves savak elemzését feltüntessék az első vonalbeli vizsgálatok között, minden akut és súlyos betegségben szenvedő, meghatározott etiológiájú gyermek esetében. Másrészt hangsúlyozni kell, hogy az időben történő és végleges diagnózis fontos, mivel lehetővé teszi egy speciális kezelés megkezdését, a kedvező evolúció elérését és a következmények megelőzését.

Kulcsszavak: Methylmalonic aciduria, szerves savak, Methylmalonyl CoA-mutáz hiány.

A metilmalonsavas ururia diagnózisa és kezelése: esettanulmány.

Absztrakt. A metilmalonsavuria egy szerves acidémia, amely autoszomikus recesszív tulajdonságként öröklődik, amelyet a metilmalonil-CoA mutáz hiánya vagy a kofaktor adenozilkobalamin bioszintézisének hibája okoz. Az enzimatikus hibát illetően kétféle forma létezik: mut (o), kimutatható enzimatikus aktivitással és csökkent (-) mutációval. Klinikai megjelenése változhat a súlyos újszülöttkori, acidózisos és halálos formától a progresszív krónikus formáig. Itt leírjuk egy négyéves fiú esetét, akinek metilmalonil-CoA mutázhiányos diagnózisával diagnosztizáljuk a mut (-), akut megjelenéssel. A MUT gén molekuláris elemzésével két olyan mutációt azonosítottak: c.607G> A (G203R) és c.2080C> T (R694W), amelyeket később a szülők is megerősítettek. E jelentés célja kiemelni annak fontosságát, hogy a szerves savanalízist vizeletbe vonják be az első sorban végzett vizsgálatok közé, akut és súlyos betegekben, meghatározatlan etiológiájú gyermekeknél. A végleges diagnózis azért fontos, mert lehetővé teheti a specifikus kezelést és kedvező fejlődést a folytatás megakadályozására.

Kulcsszavak: Metilmalonsavuria, szerves savak, metilmalonil-CoA mutáz hiány.

Beérkezett: 2006.02.02. Elfogadva: 2006.06.28.

A metilmalonsavuria (AM) (OMIM 251000) egy viszonylag ritka veleszületett anyagcsere-hiba, amelyet a metilmalonsav fiziológiai folyadékokban történő felhalmozódása jellemez. Ezt a metilmalonil-CoA-mutáz (MCM) mitokondriális enzim hiánya okozza, amely beavatkozik a valin, izoleucin, treonin és metionin aminosavak katabolizmusába; vagy az adenozil-kobalamin-kofaktor (AdoCbl) bioszintézisének hibáival. Az MCM hiányának két formáját írták le: mut (o) kimutathatatlan enzimatikus aktivitással, és mut (-) csökkent aktivitású és in vitro hidroxikobalaminra adott válaszokkal. A betegség autoszomális recesszív öröklődéssel jár, 50 000–80 000 újszülöttből 1 esetben fordul elő. A mutázgént klónozták, és a 6. kromoszómán található, p12-p21.2 (1-3).

A mai napig számos patogén mutációt azonosítottak és jellemeztek (4, 5), és néhányat mut (-) fenotípussal társítottak; amelyek többsége a fehérje karboxil-terminális végén található, amely felelős a kobalaminhoz való kötődésért (4-7).

Klinikai megjelenése a súlyos újszülöttkori, acidózisos és halálos formától a krónikus progresszív formáig terjedhet. A súlyos újszülött formát klinikailag a táplálék elutasítása, hányás, kiszáradás és a tudat fokozatos romlása jellemzi kómáig; ezeket a tüneteket gyakran újszülött szepszisként értelmezték (1, 2). A késői szakaszos forma 12 hónap után jelentkezik szakaszos akut epizódokkal, amelyeket fertőző kép vált ki, vagy bőséges fehérjebevitel után, és álmosságot, hányást, étvágytalanságot, hipotóniát és ataxiát jelent, emellett pondo késést is jelentettek. -statisztikai és pszichomotoros. Krónikus progresszív formában tartós étvágytalanságot, növekedési retardációt, csontritkulást, hipotóniát, görcsrohamokat és késleltetett neuromotoros fejlődést írnak le. A laboratóriumi vizsgálatok vérszegénységet, neutropeniát, thrombocytopeniát, pancytopeniát, hipoglikémiát, hiperammonémiát, hiperlaktacidémiát, hiperglikinémiát és ketoacidózist jelentenek (1, 2, 8-10).

A diagnózist a vizeletben található szerves savak és a vérben lévő acilkarnitinek meghatározásával állapítják meg, gázkromatográfia-tömegspektrometriával (GC-MS), illetve tandem tömegspektrometriával elemezve. A vizeletben a metilmalonsav, a 3-hidroxi-propionsav és a metil-citromsav szintje megemelkedik, a vérben pedig a propionilkarnitin és egyes esetekben a metilmalonil-karnitin. A diagnózis megerősítése a MUT gén enzimatikus aktivitásának és molekuláris elemzésének meghatározásával történik (1, 4, 5).

Az AM kezelése a felhalmozódott metabolitok képződésének megakadályozásán és koncentrációjának csökkentésén alapul. Ennek érdekében a fehérjebevitelt korlátozni kell, és elágazó láncú aminosavmentes prekurzorokkal kell kiegészíteni (1, 9). Ezenkívül az L-karnitint 100 mg/kg/nap dózisban és a B12-vitamint 1-2 mg/nap dózisban kell beadni. Másrészt a bélbaktérium-flóra nagy mennyiségű propionsavat, a metilmalonsav (AMM) közvetlen prekurzorát képes előállítani, ezért a metronidazollal való dezontamináció napi 20 mg/kg dózisban 10-15 napig, havonta, terápiás lehetőséget jelent (1, 8, 9).

Ennek az előadásnak az a célja, hogy leírja annak a betegnek a kórtörténetét, akinek diagnózisát egy első akut krízis előtt állapították meg, amelynek során megfelelő intenzív kezelést hajtottak végre, amely lehetővé tette a gyermek stabilizálódását, aki a jelenlegi terápiás irányelveket is követte, szerint testalkatát, motoros és kognitív fejlődését mutatta be.

A gyermek hipoprotein étrendet (0,5–1 g/kg/nap) kap, kiegészítve B12-vitaminnal napi 2 mg cianokobalamin formájában, szájon át két adagra osztva, és napi 1 gramm karnitinnel (orálisan 12 óránként 5cc). Fejlődése során két éve mentes az új anyagcsere-válságoktól, korának megfelelően antropometrikus, motoros és kognitív fejlődéssel. Jelenleg nincsenek vese- vagy neurológiai szövődményei.

A metimalonsavuria (AM) a veleszületett anyagcsere-hibák heterogén csoportját képezi, amely a mitokondriális apoenzimmetilmalonil-CoA mutáz (MCM) hibájának vagy a kobalamin (Cbl) intracelluláris feldolgozásának következménye, amely adenozil-kobalamin (AdoCbl) szintéziséhez vezet., MCM kofaktor, ami az MMA felhalmozódásához vezet a vizeletben és más testnedvekben (1, 9).

Ahogyan heterogén etiológia is megfigyelhető, ezeknek a betegeknek a klinikai megjelenése hasonló, általában kora gyermekkorban, visszatérő hányás, hepatomegalia, légzési nehézség, izomhypotónia és a tudat progresszív megváltozása kómáig és halálig. A súlyos ketoacidosis, hypo-, normo- vagy hyperglycinemia, neutropenia és hyperammonemia a leggyakrabban leírt laboratóriumi rendellenességek. A jelentés tárgyát képező páciensnél az előadás akut volt, amelyet olyan hányás képe váltott ki, amely súlyos dehidratációhoz és a neurológiai állapot kómáig terjedő romlásához vezetett, a laboratóriumi vizsgálatokban az irodalomban leírtakhoz hasonló változásokkal ( 1, 8, 9). Másrészt fontos kiemelni, hogy a páciensnek ez az akut dekompenzációja, nyilvánvaló ok nélkül, felvetette az anyagcsere veleszületett hibájának gyanúját, amelyre a szerves savak elemzését feltüntették az eredeti vizsgálati tervben, amely lehetővé tette a korai diagnózis és kedvező evolúciójú speciális kezelési intézkedések alkalmazása.

A beteg genotípusa (G203R/R694W) megfelel a már közölt pontmutációknak, amelyek aminosavváltozást okoznak az MCM fehérjében. A G203R mutáció, ahol a glicin (G) aminosavat argininnel (R) helyettesíti, a 3. exonban található, és mut (o) fenotípusú (5) homozigóta betegeknél írták le; míg az R694W mutációt, ahol a kobalaminkötő doménben található a triptofán (W) arginin (R) aminosavváltozása (6), mutáns (-) mutációnak sorolták, és általában kevésbé rokon fenotípusokkal függ össze súlyos betegség (7).

Jelenleg sok gyermek éli túl az akut rohamokat, de a hosszú távú szövődmények relevánsak, többek között: rossz táplálkozási állapot növekedési kudarccal, csontritkulás, krónikus vérszegénység és hipotónia. Valamennyi beteget fenyeget az ismeretlen eredetű kardiomiopátia és hasnyálmirigy-gyulladás kialakulásának kockázata (10). Ezenkívül néhány betegnél progresszív veseelégtelenség alakul ki serdülőkorban vagy korai felnőttkorban, valamint a bazális ganglionok akut vagy krónikus érintettsége, ami olyan mozgászavarokat eredményez, mint a koreoathetosis, a dystonia, a quadriparesis és a hypotonia (10-15). Ezenkívül neuropathiát, myopathiát és a látóideg atrófiáját írták le (8). A beteg kétéves megfigyelése multidiszciplináris csoporton keresztül nem tárt fel neurológiai, vese- vagy egyéb elváltozásokat.

Az elmúlt években az anyagcsere veleszületett hibáinak klinikai és paraklinikai megnyilvánulásaival kapcsolatos ismeretek elmélyülése, valamint az új analitikai technikák megjelenése lehetővé tette a kutatók és klinikusok számára, hogy korábban diagnosztizálják ezeket a betegségeket, jobb kezelési alapon terápiás lehetőségeket, megelőzve a szövődményeket, és így jobb prognózist és ennélfogva jobb életminőséget kínálva a betegeknek.

Az eset beszámolója alapján arra a következtetésre jutottak, hogy: Figyelembe véve a kritikus betegeknél előforduló szerves aciduriák magas gyakoriságát, indokolt a szerves savanalízis szerepeltetése az első vonalbeli vizsgálatok között, az összes beteg diagnosztikai tervében akut és súlyos klinikai képpel és/vagy bizonytalan etiológiájú kómás állapotban. A korai diagnózis lehetővé teszi egy olyan specifikus kezelés kialakítását, amely elősegíti a beteg jó fejlődését és a végleges diagnózist (enzimatikus, molekuláris), lehetővé teszi genetikai tanácsadás felajánlását a pár számára és a prenatális diagnózist a későbbi terhességek esetén.

A szerzők köszönetet mondanak Tania Rodrígueznek és Daniel Rodrígueznek a szerves savak meghatározásáért, Katiuska Araujo és Isabel Ariasnak az aminosavak és a Cystine-Homocystine elemzéséért; Dr. Marisel De Luccának és Lic. Liliana Casique-nak a DNS-kivonás elvégzéséért. és Dr. Jorge Villegas, aki Venezuelában elindította az anyagcsere veleszületett hibáinak és az újszülöttek szűrésének tanulmányozására irányuló programját, és tapasztalatával és támogatásával együtt működött ezen a területen szakemberek képzésében. Hálásak vagyunk a Ramón Areces Alapítvány által biztosított finanszírozásért is.

1. Scriver CH, Beaudet MD, Sly W, Valle D, Childs B, Kinzler K, Vogelstein B. Az örökletes betegség metabolikus és molekuláris alapjai. II. Kötet 9. rész: A propionát és a metilmalonát anyagcseréje. Szerkesztőség: McGraw-Hill, New York, 8. kiadás, 2001, 2165-2194. [Linkek]

2. Colombo M, Cornejo M, Raimann E. Az anyagcsere veleszületett hibái. Frissítve a második kiadás. 2003. Editorial Universitaria. 3. fejezet p. 92-98. [Linkek]

3. Willard HF, Rosenberg LE. A humán metilmalonil CoA mutáz aktivitásának örökletes hiányosságai: csökkenti a mutáns apoenzim affinitását az adenozil-kobalamin iránt. Biochem Biophys Res Commun 1977; 78: 927-934. [Linkek]

4. Martinez MA, Rincon A, Desviat LR, Merinero B, Ugarte M, Perez B. Három gén genetikai elemzése, amely izolált metilmalon-acidémiát okoz: 21 új allélváltozat azonosítása. Mol Genet Metab 2005; 84, 317-325. [Linkek]

5. Acquaviva C, Benoist JF, Pereira S, Callebaut I, KosKas T, Porquet D, Elion J. A metilmalonil CoA mutáz apoenzim-defektusának molekuláris alapjai 40 európai betegnél, akiket a metilmalon-acidémia mut (o) és mut (-) formái érintenek: 29 új mutáció azonosítása a MUT génben. Hum Mutat 2005; 25: 167-176. [Linkek]

6. Daru AM, Ledley FD. A metilmalonil CoA mutázban mutációk csoportosulása mut-metilmalonsavas vérszegénnyel társul. Am J Hum Genet 1994; 55: 42-50. [Linkek]

7. Janata J, Kogekar N, Fenton W. A metilmalonil CoA mutáz expressziója és kinetikai jellemzése mut-fenotípusú betegekből: bizonyíték a természetesen előforduló interallelikus komplementációra. Hum Mol Genet 1997; 6, 1457-1464. [Linkek]

8. De Baulny HO, Benoist JF, Rigal O, Touati G, Rabier D, Saudubray JM. Metilmalon- és propionsav-acidaemiák: kezelés és eredmény. J Inherit Metab Dis 2005; 28, 415-423. [Linkek]

9. Horster F, Hoffmann GF. A metilmalon-aciduria patológiája, diagnózisa és kezelése - a közelmúlt fejleményei és új kihívásai. Pediatr Nephrol 2004; 19: 1071-1074. [Linkek]

10. Leonard JV. A propionos és metilmalon-acidaemia kezelése és eredménye. J. Inherit Metab Dis 1995; 18, 430-434. [Linkek]

11. Baumgartner ER, Viardot C. Izolált metilmalon-acidaemiában szenvedő 77 beteg hosszú távú nyomon követése. J örökli Dis. ezerkilencszázkilencvenöt; 18, 138-142. [Linkek]

12. Al-Essa M, Bakheet S, Patay Z, Al Shamsan L, Al-Sonbul A, Al-Watban J, Powe J, Ozand PT. Fluor-2-dezoxi-glükóz (18 FDG) PET agyi vizsgálata propionsavas acidémia és MRI összefüggésekben. Brain Dev 1999; 21: 312-317. [Linkek]

13. Burlina AP, Manara R, Calderone M, Catuogno S, Burlina AB. Diffúzióval súlyozott képalkotás a metilmalon-aciduriában szenvedő betegek neurológiai károsodásának értékelésében. J Inherit Metab Dis 2003; 26, 417-422. [Linkek]

14. Nicolaides P, Leonard JV, Surtees RAH. A metilmalon-acidaemia neurológiai eredménye. Arch Dis Child 1998; 78: 508-512. [Linkek]

15. Nyhan WL, Bay C, Beyer E, Mazi M. A propionsavas acidémia neurológiai nonmetabolikus bemutatása. Arch Neurol 1999; 56: 1143-1147. [Linkek]

16. Shevell M, Matiaszuk N, Ledley FD, Rosenblatt DS. Változó neurológiai fenotípusok a mut 0 és mut ? között metilmalonil Co A mutázhiányban szenvedő betegek. Am J Med Genet 1993; 45: 619-624. [Linkek]