A prolaktin és a diabéteszes retinopathia kapcsolata
MSc Dr. Felipe Santana Pérez, Dra. Juana Elvira Maciques Rodríguez, Dr. Manuel Emiliano Licea Puig, Dra. Yunaika Díaz Szerelmes
Országos Endokrinológiai Intézet. Havana Kuba.
Kulcsszavak: prolaktin, diabéteszes retinopátia, vazoinhinek, 16 kDa-prolaktin, angiogenezis.
Kulcsszavak: prolaktin, diabéteszes retinopathia, vazoinhibinek, 16 kDa-prolaktin, angiogenezis.
Az eddigi legtöbbet vizsgált növekedési faktor - a test neovaszkuláris betegségeinek keletkezésében betöltött elsődleges szerepe miatt - a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF), egy dimer glikoprotein, amelyet a periciták választanak ki hipoxiás körülmények között. A retina pigment hám sejtjei és a gliasejtek (Müller-sejtek) által. A VEGF közvetlenül stimulálja a szem belső és külső érrendszerének fejlődését, és vaszkuláris permeabilitási tényezőként is működik. 8 Természetes körülmények között egyensúly van az angiogenezis promotere és gátló molekulái között; Ha azonban ezek az állapotok megváltoznak, mint a hypoxia vagy a gyulladás epizódjai során, ez az egyensúly megszakad, és az egyensúlyt rendellenes erek kialakulása felé billenti, 5,8 amelyek újképződések, amelyek az üvegtestben terjednek és véreznek, és a retina leválását okozhatja, ennek következtében látásvesztéssel jár. 9.
A VEGF szerepet játszik a DR-ben, mint az angiogenezis nevű kóros folyamat közvetítője, amely új kapillárisok kialakulására utal a már meglévő erekből, amelyek hozzájárulnak a patofiziológiai események kaszkádjának kialakulásához és előrehaladásához. A VEGF az endothel sejtek receptoraihoz kötődik és aktiválja azokat, ezután a bazális membrán enzimatikus lebomlása következik be, az endothel sejtek szaporodnak, vándorolnak, végül létrejön az új ér; Ezenkívül növeli az érpermeabilitást, ami szintén hozzájárul az angiogenezishez. 11 A legfrissebb adatok arra utalnak, hogy a VEGF gyulladásgátló tulajdonságokkal is rendelkezhet. A leukociták képesek előállítani és felszabadítani, és részt vesznek a vér-retina gát lebontásában. 12.
Ezeket az adatokat kiindulási pontként felhasználva kifejlesztettek néhány antiangiogén gyógyszert, amelyek között szerepel a triamcinolon-acetát (AT), egy erős szteroid, antiangiogén és gyulladáscsökkentő hatással, amely csökkenti a VEGF expresszióját és a kötőszövet növekedési faktorát ( FCTC) a retina epithelium oxidatív stressznek kitett sejtjeiben. Mivel a VEGF a fő citokin, amely részt vesz az angiogenezisben, és az FCTC a fő citokin, amely a fibrózissal kapcsolatos, e tényezők expressziójának változásai fontos mechanizmusok lehetnek a neovaszkularizáció és a fibrózis csökkentésében annak beadása után. A TA alkalmazásának legnagyobb hátránya, hogy rövid a biológiai élettartama, ami miatt meg kell ismételni az adagokat, az összes olyan kockázattal együtt, amely az intravitrealis út használatában rejlik, például: megnövekedett intraokuláris nyomás, amely néha vérnyomáscsökkentő gyógyszerek alkalmazásához vezet, 14,15 az endophthalmitis fokozott kockázatához, 16,17, valamint a szürkehályog megjelenéséhez vagy annak felgyorsulásához, ha már létezik, 18 és ritkábban üvegtestes vérzések, könnyek vagy leválások megjelenéséhez a retina. 19.
Előrelépés történt más antiangiogén hatású gyógyszerek, köztük a bevacizumac (avastin), a 20,21 Pegaptanibsodium (macugen) és a ranibizumab (lucentis) kifejlesztésében, amelyek önmagukban vagy lézeres fotokoagulációval és műtéttel kombinálva nagy hatékonyságot mutatnak., de ezek nagyon drága alternatívák, amelyek csak magasan specializált központokban állnak rendelkezésre, és ugyanolyan kockázattal bírnak, mivel beadásuk intravitrealis.
A prolaktin (PRL), amely egy alapvető laktációs hormon, a hatások széles spektrumát tartalmazza: a szaporodás, az ozmoreguláció, az immunválasz, az energia-anyagcsere és az angiogenezis terén. 22,23 E hatások közül az utóbbi kettő védőértékkel bírhat a DM és a DR ellen. A PRL a hasnyálmirigy b sejtjére hat és stimulálja annak proliferációját, túlélését, szintézisét és az inzulin szekrécióját. Van még egy fontos mechanizmus, amellyel a PRL megakadályozhatja a DR progresszióját és elősegítheti a regressziót, az úgynevezett proteolitikus átalakulást vazoinhibinokká. 25
A vazoinhibinek a nagyobb fehérje prekurzorokból származó antiangiogén faktorok csoportjába tartoznak, amelyeknek nincs gátló hatása az angiogenezissel szemben. 26,27 Ezek növekedési hormonból (GH), placenta laktogénből és PRL-ből származnak. Az első két hormonból származó vazoinhibinokra vonatkozó vélemények nagyon ritkák, mivel a legtöbb rendelkezésre álló információ a PRL által előállított vazoinhibinekre vonatkozik. 28 A PRL proteolitikus osztódását proteázok fajtái hozzák létre, többek között a katepszin D 29 és a mátrixmetalloproteázok (MMP), többek között 30. Ezek a peptidek az agyalapi mirigyben és számos hipofízisen kívüli szövetben termelődnek, 31,32 az erősen vaszkularizált szövetekben, és másokban, ahol a vérellátás erősen korlátozott, például a retinában. Ebben a vazoinhibineket a PRL NH2 terminális részével szembeni monoklonális antitestekkel való kötődés révén azonosították Western-blot analízissel. 33
A vazoinhibinek in vivo és in vitro hatását egyaránt bizonyították, mivel blokkolják az angiogenezis stimulálását, amelyet különféle tényezők indukálnak, mint például a VEGF, a fibroblasztikus növekedési faktor az endothel sejtek proliferációjában, 34 a migrációban 35 és a vazopermeabilitás. 36
Ellentmondásos lehet azt sugallni, hogy a PRL védelmi tényezőt jelent a DR kialakulása vagy progressziója ellen, tudva, hogy a terhesség alatt ennek a hormonnak a szintje jelentősen emelkedik, és hogy a terhesség önmagában elismert kockázati tényező az RD súlyosbodásában. 40 Ezt a tényt azért adják meg, mert a terhesség alatt proangiogén környezet van, amelyet az angiogén tényezők túlsúlya jellemez az antiangiogénekkel szemben; Kimutatták, hogy az inzulinszerű növekedési faktor (IGF-1) szintje ebben a szakaszban növekszik, 41 és ez összefüggésbe hozható a DR progressziójával a DM 1-ben szenvedő nőknél. Ezzel együtt ismert, hogy a PRL konverziója a vazoinhibinekre csökken ebben az időszakban, az ebben a helyzetben termelődő nagy mennyiségű PRL következtében. 25 Larinkari és munkatársai, 42, 1982-ben, elvégeztek egy tanulmányt, amelyben alacsonyabb prolaktinszintet találtak a DM-ben szenvedő terhes nőknél, az egészséges terhes nőkhöz képest.
A proangiogén faktorok (IGF-1) csökkenése és a vazoinhibin termelés helyreállítása, amelyet a terhesség végén a laktáció fiziológiás hiperprolaktinémiájának következménye elősegített, hozzájárulhat a DR progressziójának csökkentéséhez. 25
Az nem egyértelmű, hogy klinikai és tudományos vita tárgyát képezi, hogy egyes, jó anyagcserezavarral rendelkező, DM-ben szenvedő betegeknél DR, míg másoknál gyengén szabályozott betegeknél ez a szövődmény mentes marad. A Diabetes Control Complication Trial (DCCT) vizsgálat kimutatta, hogy a rossz metabolikus kontrollban szenvedő DM-ben szenvedők több mint 40% -ánál nem alakul ki DR. 43 Ezért ennek a paradox jelenségnek a magyarázata összefüggésbe hozható a még nem tisztázott lehetséges védő faktorokkal, ideértve a genetikai tényezőket is.
A keringő PRL szintek és a DR kialakulása közötti összefüggés ellentmondásos. Egyes tanulmányok szerint a PRL-ben szenvedőknél megemelkedett, 37,39-es csökkenés, 44-es vagy normális 44,45-es PRL-szint volt megfigyelhető. Arnold és 39 másik ember fordított összefüggést talált a szisztémás LRP és a DR súlyossága között, és azt sugallják, hogy az ezzel a témával kapcsolatos tanulmányok ellentmondásos eredményei abból adódnak, hogy az ilyen vizsgálatokba bevont betegek száma kevés, és nem vették figyelembe a DR mértékét.
Mindazon tudományos ismeretek mellett, amelyek e témában megegyeznek, úgy gondoljuk, hogy még mindig vannak hiányosságok, amelyeket érdemes tisztázni, ezek egyike a következő lenne: Van-e összefüggés a PRL plazmaszintje és a DR jelenléte és/vagy progressziója között, és ezt fel lehetne használni a retinában található vazoinhibinek (16 kDa-prolaktin-fragmensek) lehetséges biológiai markerként?
1. Klein R, Klein BEK, Moss SE, Davis MD, De Mets DL. A wisconsini diabetikus retinopathia epidemiológiai vizsgálata. A diabéteszes retinopathia elterjedtsége és kockázata, ha a diagnózis feletti életkor kevesebb, mint 30 év. Arch Ophthalmol. 1984, 102: 520-6.
2. Skaat A, Chetrit A, Belkin M, Kinori M, Kalter-Leibovici O. Időbeli trendek a vakság előfordulásában és okaiban Izraelben. Am J Szemészet. 2012; 153: 214-21.
3. Williams R, Airey M, Baxter H, Forrester J, Kennedy-Martin T, Girach A. A diabéteszes retinopátia és a makulaödéma epidemiológiája: szisztematikus áttekintés. Szem. 2004; 18: 963-83.
4. Crawford TN, Alfaro DV, Kerrison JB, Jablon EP. Diabéteszes retinopathia és angiogenezis. Curr Diabetes Rev. 2009; 5 (1): 8-13.
5. Kvanta A. Szemészeti angiogenezis: a növekedési faktorok szerepe. Acta Ophthalmol Scand. 2006; 84: 282-8.
6. Yoo MH, Hyun HJ, Kob JY, Yoon YH. A riluzol in vitro gátolja a VEGF-indukálta endothel sejtek proliferációját és in vivo hyoeroxia-indukálta rendellenes érképződést. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005; 46: 4780-7.
7. Dorrell M, Uusitalo-Jarvinen H, Aguilar E, Friedlander M. Szemi neovaszkularizáció: alapvető mechanizmusok és terápiás fejlődés. Surv Ophthalmol. 2007; 52: S3-S19.
8. Hutcheson KA. Koraszülöttség retinopátia. Curr Opin Ophthalmol. 2003; 14: 286-90.
9. Caldwell RB, Bartoli M, Behzadian MA, El-Remessy AE, Al-Shabrawey M, Platt DH és mtsai. Vaszkuláris endoteliális növekedési faktor és diabéteszes retinopátia: patofiziológiai mechanizmusok és kezelési perspektívák. Diabetes Metab Res Rev. 2003; 19: 442-55.
10. Gupta K. Angiogenezis: átok vagy gyógymód? Postgrad Med J. 2005; 81: 236-42.
11. Ferrara N. A vaszkuláris endoteliális növekedési faktor szerepe a fiziológiai és kóros angiogenezisben: terápiás következmények. Semen Oncol. 2002; 29 (16. kiegészítés): 10-4.
12. Ishida S, Usui T, Yamashiro K, Kaji Y, Amano S, Ogura Y és mtsai. A VEGF 164 által közvetített gyulladás szükséges a patológiás, de nem fiziológiai, ischaemia által kiváltott retina neovaszkularizációhoz. J Exp Med. 2003; 198: 483-9.
13. Matsuda S, Gomi F, Oshima Y, Tohyama M, Tano Y. A vaszkuláris endoteliális növekedési faktor csökkent és a kötőszöveti növekedési faktor által indukált triamcinolon ARPE19 sejtekben oxidatív stressz alatt. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005; 46: 1062-8.
14. Kreissig I., Degenring RF, Jonas JB. Diffúz diabéteszes makulaödéma. Intraokuláris nyomás intravitrealis triamcinolon-acetonid után. Ophthalmologe. 2005; 102: 153-7.
15. Jonas JB, Degenring RF, I. Kreissig, I. Akkoyun, Kampeter BA. Intraokuláris nyomásemelkedés triamcinolon-acetonid injekció után. Szemészet. 2006; 112: 593-8.
16. Roth DB, Chich J, Spirn MJ, Green SN, Yarian DL, Chaudhry NA. Az intravitrealis triamcinolon-acetonid injekciókhoz társuló, nem fertőző endoftalmittis. Am J Ophthalmol. 2003; 121: 1279-82.
17. Moshfeghi DM, Kaiser PK, Scott IU, Sears JE, Benz M, Sinesterra JP és mtsai. Akut endophthalmitis intravitrealis triamcinolon-acetonid injekciót követően. Am J Ophthalmol. 2003; 136: 791-6.
18. Liu FK, Martidis A. Az intravitrealis triamcinolon-acetonid szövődményei. Egyesület a Látás és Szemészet Kutatásáért (ARVO). Éves találkozó, Fort Lauderdale, Florida, USA; 2003. május.
19. Chich JJ, Liu M, Martidis A. Intravitrealis triamcinolon-acetonid diabéteszes makulaödéma esetén. Egyesület a Látás és Szemészet Kutatásáért (ARVO). Éves találkozó, Fort Lauderdale, Florida, USA; 2003. május.
20. Avery RL, Pearlman J, Pieramici DJ, Rabena MD, Castellarin AA, Nasir MA és mtsai. Intravitreal bevacizumab (Avastin) a proliferatív diabéteszes retinopathia kezelésében. Szemészet. 2006; 113: 1695-705.
21. Haritoglou C, Kook D, Neubauer A, Wolf A, Priglinger S, Starua R és mtsai. Intravitreal Bevacizumab (Avastin) terápia tartósan diffúz diabéteszes makulaödéma esetén. Retina. 2006; 26: 999-1005.
22. Clapp C, Thebault S, Jeziorski MC, Martínez De La Escalera G. Az angiogenezis peptid hormonszabályozása. Physiol Rev. 2009; 89: 1177-215.
23. Freeman ME, Kanyicska B, Lerant A, Nagy G. Prolactin: a szekréció szerkezete, funkciója és szabályozása. Physiol Rev. 2000; 80: 1523-631.
24. Brelje TC, Scharp DW, Lacy PE, Ogren L, Talamantes F, Robertson M és mtsai. A homológ placenta laktogének, prolaktinok és növekedési hormonok hatása a szigetek B-sejtek osztódására és inzulin szekréciójára patkány, egér és emberi szigeteken: következmény a terhesség alatt a szigetek működésének placenta laktogén szabályozására. Endokrinológia. 1993: 132: 879-87.
25. Triebel J, Macotela Y, Martínez de la Escalera G, Clapp C. Prolaktin és vazoinhibinek: endogén játékosok a diabéteszes retinopathiában. IUBMB Life. 2011; 63: 806-10.
26. Dhanabal M, Sethuraman N. Endogén angiogenezis inhibitorok, mint terápiás szerek: történelmi perspektíva és jövőbeli irány. Legutóbbi rákellenes gyógyszerek Discov. 2006; 1: 223-36.
27. Nyberg P, Xie L, Kalluri R. Az angiogenezis endogén inhibitorai. Cancer Res. 2005; 65: 3967-79.
28. Clapp C, Thebaulth S, Arnold E, Garcia C, Rivera JC, Martinez de la Escalera G. Vasoinhibins: a szem angiogenezisének új inhibitorai. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008; 295: E772-E778.
29. Baldocchi RA, Tan L, King DS, Nicoll CS. A patkány prolaktin hasításával és redukciójával előállított fragmens tömegspektrometriai elemzése: bizonyíték arra, hogy a hasító enzim katepszin D. Endokrinológia. 1993; 133: 935-8.
30. Macotela Y, Aguilar MB, Guzmán Morales J, Rivera JC, Zermeno C, López Barrera F és mtsai. A kondrociták mátrix metalloproteázai antiangiogén 16 Kdprolactint generálnak. J Cell Sci. 2006; 119: 1790-800.
31. Clapp C, Aranda J, González C, Jeziorski MC, Martinez de la Escalera G. Vasoinhibins: az angiogenezis és az érrendszer működésének endogén szabályozói. Trendek Endocrinol Metab. 2006; 17: 301-7.
32. Clapp C, Thebaulth S, Martinez de la Escalera G. A prolaktin és vazoinhibinek szerepe az emlőmirigy érrendszerének szabályozásában. J Emlőmirigy BiolNeoplasia. 2008; 13: 55-67.
33. Aranda J, Rivera JC, Jeziorski MC, Riesgo-Escobar J, Nava G, López Barrera F és mtsai. A prolaktinok a retina természetes angiogenezisének gátlói. Invest Opthalmol Vis Sci. 2005; 46: 2947-53.
34. Clapp C, Martial JA, Guzmán RC, Rentier-Delrue F, Weiner RI. A humán prolaktin 16 kilodaltoni N-terminális fragmense az angiogenezis erős gátlója. Endokrinológia. 1993; 133: 1292-9.
35. Lee SH, Kunz J, Lin SH, Yu-Lee LY. 16 Kda prolaktin A Ras-Tiam1-Rac1-Pak1 jelátviteli út lefelé történő szabályozásával gátolja az endoteliális sejtek migrációját. Cancer Res. 2007; 67: 11045-53.
36. Garcia C, Aranda J, Arnold J, Thébault S, Macotela Y, López F és mtsai. A vazoinhibinek megakadályozzák a patkányok diabéteszes retinopátiájával járó retina vazopermeabilitását protein-foszfatáz 2A-függő eNOS inaktiválás útján. J Clinic Invest. 2008; 118: 2291-300.
37. AD mooradi, Morley JE, Billington CJ, Salak MF, Elson MK, Shafer RB. Hyperprolactinaemia férfi cukorbetegeknél. Postgrad Med J. 1985; 61: 11-4.
38. Harter M, Balarac N, Pourcher P, Koslowski JM, Krebs B, Ramaioli A. Diabeteses retinopathia és prolaktin. Gerely. 1976; 2: 961-2.
39. Arnold E, Rivera JC, Thebault S, Moreno-Páramo D, Quiroz-Mercado H, Quintanar-Stéphano A és mtsai. A szérum prolaktin magas szintje védi a diabéteszes retinopathiát azáltal, hogy növeli a szem vazoinhibinjeit. Cukorbetegség. 2010; 59: 3192-7.
40. Lawrence RD. Akut retinopathia hyperpiesis nélkül diabéteszes terhességben. Br J Ophthalmol. 1948; 32: 461-5.
41. Ringholm L, Vestgaard M, Laugesen CS, Juul A, Damm P, Mathiesen ER. A keringő IGF-I terhesség okozta növekedése összefügg a diabéteszes retinopathia progressziójával 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő nőknél. Growth Horm IGF Res. 2011; 21: 25-30.
42. Larinkari J, Laatikainen L, Ranta T, Mörönen P, Pesonen K, Laatikainen T. Metabolikus kontroll és szérum hormonszintek a retinopathia terhességével kapcsolatban. Diabetológia. 1982; 22: 327-30.
43. Zhang L, Krzentowski G, Albert A, Lefebvre PJ. A retinopathia kialakulásának kockázata a cukorbetegség kontrolljában és a szövődmények 1. típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, jó vagy gyenge metabolikus kontrollal. Cukorbetegség ellátása. 2001; 24: 1275-9.
44. Cerasola GA, Donatelli M, Sinagra D, Russo V, Amico LM, Lodato G. Az agyalapi mirigy szekréciójának vizsgálata a retinopathiával összefüggésben fiatalkori diabetes mellitusban. Acta Diabetol Lat. 1981; 18: 319-28.
45. Froland A, Hagen C, Lauritzen E. Diabetikus retinopathia és prolaktin. Gerely. 1977; 1:45.
Beérkezett: 2012. szeptember 8.
Jóváhagyva: 2012. november 7.