A genom egészére kiterjedő asszociációs vizsgálatok (GWAS) nagymértékben növelik az emberi betegségek, különösen a komplex betegségek genetikai alapjainak megértését. Talán ennél is fontosabb, hogy javítják az egyének közötti finom különbségek megértését, beleértve a viselkedési jellemzőket, az egészséget, a jólétet és a teljesítményt. A GWAS kiadványok elemzése a 2003-as első megjelenésük óta hangsúlyozza annak állandó felfedezését, ami egyedivé tesz minket.

étrend

Az első GWAS-jelentések óta egyre több olyan megjegyzés érkezett a nagy hatású tudományos folyóiratokba, amelyek kiemelik az emberi genetikai információk áramlását és azt, hogy a nagy sűrűségű genotipizáló chipekből (génchipekből) származó információkat miként használják a vállalatok online "előrejelzésre". "az emberi egészség egyéni szinten. Amit azonban nem veszünk figyelembe, az a legfontosabb információ, amelyre szükség lehet ahhoz, hogy a genetikai adatok megjósolhassák az emberi egészséget, vagy ami még fontosabb, stratégiák kidolgozása a genetikai előrejelzések módosítására. Vagyis az étrend és a környezeti tényezők párhuzamos és integrált értékelése.

2005 óta nyilvánvaló, hogy a táplálkozási együttműködés terén erőfeszítésekre van szükség annak érdekében, hogy jobban megértsék a betegség alapjait és az egyénenként eltérő jellemzőket. Bár a betegségek genetikai alapjairól szóló tanulmányok száma megnövekedett, ezek túlnyomó többségét nem kísérték szigorú étrendi és környezeti adatok; ez az elem elengedhetetlen lesz a jövőbeni tanulmányokban.

Monogén rendellenességek és összetett betegségek

A 20. század nagy részében az emberi betegség genetikai alapjainak ismerete egyetlen génre vagy Mendeli-betegségre korlátozódott, ahol a család társulása kissé nyilvánvaló. Ezen mutációk többsége SNP-k formájában történik, amelyek missense (missense) vagy nonszensz (nonszensz) mutációkat tartalmaznak. A betegség pontos fenotípusának meghatározása és a családi társulások azonosítása után viszonylag egyértelmű volt, melyik gén fontos. Az ilyen betegségek azonban viszonylag ritkák, és a leggyakoribb betegségek összetettebbek, több gént és kölcsönhatásokat érintenek a környezettel, beleértve az étrendet is.

Bonyolult betegség esetén az asszociációs vizsgálatok az egyetlen reális megközelítés, amely nagyszámú, egymással nem összefüggő esetet és kontrollt, vagy családi csoportosulást, például három szülőt és egy érintett gyermeket bevonó csoportokat alkalmaz. A komplex betegségben szenvedő gének azonosításához nagyszámú genomra kiterjedő marker szükséges. Talán ennél is fontosabb, hogy egyetlen génváltozat jelenléte vagy hiánya általában nem elegendő a betegség fenotípusának magyarázatához. Jó okkal feltételezhetjük, hogy a komplex betegség genetikai hajlamának oka a nagyszámú gén kisebb eltérései, valamint az a képességük, hogy kölcsönhatásba léphetnek specifikus környezeti tényezőkkel. Bár ezeket az összetett betegségeket sokkal nehezebb tanulmányozni, ezek az ismeretek nagyon fontossá válhatnak, mivel ezek az emberek leggyakoribb halálokai. Az emberi étrend hatékony megértésének természetesen még több technikai kihívása van, mint a géneknek.

Technológiák a GWAS-ban

Bár az első GWAS 2003-ban jelent meg az irodalomban, a kezdeti eszközök nem fedték le az emberi genom reprezentatív területét. A következő évben olyan burkolatfelbontású mikrorajzot írtak le, amely az emberi genom teljes lefedettségét jelentette. Ezek az eszközök alapvető kiindulási blokkok a GWAS-vizsgálatokhoz, amelyek a genotípus-fenotípus összefüggések megengedésén alapulnak, ugyanazon elvek alkalmazásával, mint a jelölt gén-vizsgálatok. Az ilyen vizsgálatok azonban hipotézisektől mentesek, mivel a mért változatok a teljes emberi genomot lefedik.

A nemzetközi haplotípus-feltérképező projekt (HapMap) felismerte az ilyen típusú vizsgálatok szükségességét, és igyekezett jellemezni a fő SNP-ket az egész genomban és a különböző emberi populációs csoportokban. Az volt az elképzelés, hogy ezek képet adhatnak a populáció szerkezetéről az összes „közös” SNP-ben (> 5% gyakoriság), a genom egészében növekvő sűrűségű 2 fázisban. Ez adott esetben mély újraszekvenálással egészülne ki.

Ez az erőforrás biztosította a gén chipek felhasználásával végzett genetikai variáns-vizsgálatok technológiáját, amely immár több mint 1 millió SNP-t képes lefedni a genomban. A 2 fő genotípus-szolgáltató az Affymetrix, amelynek variánsai véletlenszerűen oszlanak el, és az Illumina, amely több magasan kiválasztott SNP-t használt. Bármelyik vagy mindkét génchip ideális az SNP-k nagy számának mérésére és a változatok másolására is.

Mély újraszekvenálási technikák is rendelkezésre állnak a genom meghatározott területeinek tanulmányozásához. A nagy együttműködési adatbázisok elengedhetetlenek az adatok értelmezéséhez szükséges bizalom megteremtéséhez szükséges statisztikai erő biztosításához.

A GWAS jelentősége

A GWAS fontos mechanizmust biztosít a jelölt génvizsgálatokból való kivonuláshoz, amelyek ismert vagy feltételezett betegségmechanizmusok alapján választják ki a géneket a tanulmányozáshoz. Ehelyett a GWAS lehetővé teszi a genom teljes áttekintését elfogulatlanul, és nekik köszönhetően azonosították a génekkel való összefüggéseket anélkül, hogy feltételeznék a betegséggel való összefüggést. Ezek lehetővé teszik az öröklődő genetikai variabilitás vizsgálatát soha nem látott felbontási szinteken, és olyan egyesületeket választottak ki olyan régiókban, amelyekről nem ismert, hogy géneket hordoznának.

A módszerek tovább finomodnak. 2009-re ajánlott pontos és nagyszabású replikációk elvégzése hasonló és sokféle populáción keresztül, finom feltérképezés és újraszekvenálás, informatívabb markerek és több független informatív lokusz meghatározása, funkcionális információk beépítése és az érintett genetikai hatások jobb feltérképezése . Még akkor is, ha a replikáció bizonyítja, hogy valóban létezik, az oksági változat végleges azonosítása gyakran megfoghatatlan. Bár ezek fontos szempontok, aggodalomra ad okot, hogy a legátfogóbb vélemények sem tartják az étrendet a hiányzó változók egyikének.

A Crohn-kór jó példát mutat e módszertan erejére. A jelölt génvizsgálatok lassan feltárták ennek a betegségnek egyes genetikai alapjait, 2001-ben elkészült az első jelentés a betegséggel összefüggő génről, a nukleotid-oligomerizációs domén 2-ről (NOD2). Más gének fokozatosan feltárultak, és néha nem voltak meggyőzőek, ideértve az immunrendszer más felismerését is. olyan gének, mint az autópálya-szerű receptor 4 (TLR4). Azonban a GWAS első publikációja ebben a betegségben feltárta az SNP-k jelentőségét a gyanútlan génekben, ideértve az interleukin 23 receptort (IL23R) és az autofágia ATG16L1 gént. Ezek a gének magukban foglalják a környezeti tényezőkre, különösen a baktériumokra és az étrendre adott választ. A GWAS módszertan továbbra is fontos megállapításokat ad e betegség genetikai alapjairól. Az étrendi interakciókról szóló tanulmányok azonban messze elmaradnak a genetikai bizonyítéktól.

Génchipek és GWAS adatbázisok használata a személyre szabott egészségügyi előrejelzésekben

A lisztérzékenység egy példát mutat be, ahol a fent említett jelentés jó egyeztetésben volt a közvetlen ügyfélszolgálattal rendelkező tesztcégek között. A lisztérzékenység jelentős élelmiszer-intoleranciát képvisel, jelenlegi előfordulási aránya az általános populációban 100-ból kb. Ezt a betegséget a búza, az árpa és a rozs, valamint származékaikban található glutén egész életen át tartó intoleranciája jellemzi. A lisztérzékenység leghatékonyabb kezelési módja a táplálkozás, és a tünetek remissziója glutén hiányában vagy egy bizonyos küszöb alatti fogyasztással jól fenntartható. Jelenleg a betegséget általában fenotípusosan diagnosztizálják, miután a tünetek kialakultak, és a megerősített diagnózis érdekében vékonybél biopsziára van szükség. Az ikertanulmányok azonban jó bizonyítékokat szolgáltatnak a betegség genetikai alapjairól: az első fokú rokonok 10% -át érinti, és a monozigóta ikrek 75% -át egyezik meg.

Számos gén egyértelműen érintett, de a legkonzisztensebb genetikai komponens a HAL-DQ gének variánsaitól (DQ2 és/vagy DQ8) függ. A cöliákia fő génjei a betegség kockázatának hétszeres növekedéséhez vezetnek, és meglehetősen következetesen diagnosztizálhatók, mind a fenotípus, mind a genotípus szintjén. A legújabb GWAS adatokat szolgáltatott a betegség szempontjából releváns egyéb génekről. Fogékony családokban lehetőség lenne korai genetikai diagnózisra, elkerülve a tünetek jelenlétével járó szenvedést.

Ahol kissé eltérő értelmezések történtek, az egyik vállalat a legfrissebb információkat kezelte, a másik pedig nem. A Crohn-betegség példát mutat arra, hogy a diagnózisban következetlenségek voltak. Noha ez a betegség a GWAS-vizsgálatokban markánsan kezelhető, a pontos géndiagnosztika nagyon erős esélye van, külön-külön nagyon alacsony a relatív kockázat. Ez utalhat a környezeti kölcsönhatások fontosságára.

Gén-diéta kölcsönhatások Crohn-kórban

A Crohn-kór genetikai alapjait nem volt olyan könnyű jellemezni, mint a lisztérzékenységet. A genetikai alapot - akárcsak a lisztérzékenység esetén - ikreken végzett vizsgálatok támasztják alá. Például erős családi társulások és a monozigóta ikrek körülbelül 44% -os összhangja bizonyított. Bár a legfontosabb géneket a GWAS és más megközelítések tárták fel, az egyes kockázati allélokhoz kapcsolódó valószínűségi arány nem látványos. Ezen túlmenően, noha néhány étrendi legfontosabb elemet feltártak, a lisztérzékenységgel ellentétben nincs "egy méret mindenkinek". Például a búzatermékek, a tejtermékek, a vörösbor, a kukorica, a gomba, a szójatej és a joghurt olyan élelmiszerek, amelyek esetében számos ember számol be a kockázat súlyosbodásáról; ugyanakkor vannak olyan személyek is, akik következetesen beszámolnak arról, hogy előnyösnek tűnik, ha rendszeresen fogyasztanak egy vagy több ilyen ételt. Ezen nyilvánvalóan inkonzisztens adatok közül legalább néhány, például a gombák esetében, a gén-diéta kölcsönhatások eredménye.

Ebben a példában az oldott anyag transzporter molekulájának genetikai változata, az OCTN1 fontosnak tűnik a Crohn-betegség kockázata szempontjából. Még azokban a populációkban is, ahol nincs statisztikailag szignifikáns összefüggés, mint Új-Zélandon, a gombatolerancia képességének tényezőjének bevezetésekor azok az egyének, akik erős intoleranciát mutatnak a gombákra, az OCTN1 variáns szintjének emelkedését mutatták a kontroll populációhoz képest.

A Crohn-kór tapasztalatai óvatossághoz vezetnek az étrendre vonatkozó információk értelmezéséhez erről a komplex betegségről. Jelentős erőfeszítések vannak az étrendi információk érzékenységének és pontosságának növelésére; a legpontosabb étrendi kérdőívek azonban az egyénre jellemző étkezési szokásokat tárnak fel. A Crohn-betegségben szenvedő egyének ilyen adatainak elemzéséből arra lehet következtetni, hogy a búza termékek, tejtermékek, vörösbor, kukorica, gombák, valamint szójatej és joghurt hiánya vezetett a betegség kialakulásához. Úgy tűnik azonban, hogy a jelenlegi kép ennek a teljes fordítottja. A megfigyelés az, hogy amikor az egyén ezeket az étrendi cikkeket elfogyasztja, kialakulnak a betegség tünetei, és az egyén megtanulja elkerülni a tüneteket kiváltó ételeket; ez azt jelenti, hogy ezeknek az elemeknek a jelenléte, nem pedig hiánya vezet jelenleg a betegség tüneteinek megállapításához. Ez a hagyományos étrendi értelmezés fordítottja, és a GWAS-szel összefüggésben az étrend-tanulmányokról való gondolkodásmódhoz másképp vezethet.

Valóban, a hatékony módszerek elérhetősége egyre növekszik. Lényeges, hogy ezeket a vizsgálatokat elvégezzük, ha valóban meg akarjuk fedezni a genetikai változatok valódi szerepét, valamint az étrenddel és a környezettel való kölcsönhatást a komplex betegség etiológiájában.