LEÍRÁS

Az agomelatin egy melatoninerg agonista (MT1 és MT2 receptorok) és egy 5-HT2C antagonista. Depresszió kezelésében alkalmazzák.

agomelatin

A cselekvés mechanizmusa: Az agomelatin egy melatoninerg agonista (MT1 és MT2 receptorok) és egy 5-HT2C antagonista. Nincs hatása a monoamin felvételére, és nincs affinitása a vagy b adrenerg, hisztaminerg, kolinerg, dopaminerg és benzodiazepin receptorok iránt.

Az agomelatin újraszinkronizálja a cirkadián ritmust a cirkadián ritmuszavar állatmodelljeiben. Az agomelatin kifejezetten növeli a dopamin és a noradrenalin felszabadulását a frontális kéregben, anélkül, hogy befolyásolná a szerotonin extracelluláris szintjét.

A depresszió állatmodelljeiben (tanult tehetetlenségi teszt, kilátástalansági teszt, enyhe krónikus stressz) kimutatták, hogy az agomelatin antidepresszáns hatást fejt ki, valamint a cirkadián ritmus deszinkronizációjú, vagy a stresszhez és szorongáshoz kapcsolódó modellekben.

Emberben az agomelatin pozitív hatással van a fázisváltozásra; az alvási fázis előrehaladását, a testhőmérséklet csökkenését és a melatonin felszabadulását idézi elő.

Farmakokinetika: orális dózis beadása után az agomelatin jól és gyorsan felszívódik (> 80%). Az abszolút biohasznosulás alacsony (

A plazma csúcskoncentrációt a beadást követően 1-2 órával érik el. Az agomelatin farmakokinetikája lineáris, és a terápiás dózistartományban az agomelatin szisztémás expozíciója dózisarányosan növekszik. Nagyobb dózisok esetén a telítettség, az első lépés hatása figyelhető meg.

Az élelmiszer (normál vagy magas zsírtartalmú étel) fogyasztása nem módosítja a biohasznosulást vagy a felszívódás sebességét. A variabilitás növekszik a magas zsírtartalmú ételeknél.

Az egyensúlyi megoszlási térfogat körülbelül 35 l, a plazmafehérjéhez való kötődés 95%, függetlenül a koncentrációtól, és nem változik az életkorral vagy veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, de a szabad frakció kétszeres a májelégtelenségben szenvedőknél.

Szájon át történő beadás után az agomelatin gyorsan metabolizálódik, főleg a máj izoenzimében, a CYP 1A2-ben; A CYP2C9 és a CYP2C19 izoenzimek is érintettek, de kevesebb hozzájárulással.

A fő metabolitok, a hidroxilezett és demetilezett agomelatin, nem rendelkeznek aktivitással, könnyen konjugálódnak, és kiválasztódnak a vizelettel. Az elimináció gyors, a plazma felezési ideje 1-2 óra között változik, a clearance nagy (kb. 1100 ml/perc) és lényegében metabolikus. A kiválasztás főleg vizelettel (80%) metabolitok formájában történik.

Vesekárosodásban szenvedő betegek: Óvatosan kell eljárni közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, bár a farmakokinetikai paraméterek nem tűnnek jelentősen eltérőnek.

Májkárosodás: Enyhe (A típusú Child-Pugh típusú) vagy közepesen súlyos (B típusú Child-Pugh típusú) krónikus májelégtelenségben a 25 mg agomelatin expozíció lényegesen megnövekedett (70-szeres, illetve 140-szeres), a normál betegekkel összehasonlítva.

Toxicitás: Az agomelatin nincs hatással a kutya hERG (humán éter-go-go kapcsolódó gén) áramára vagy a Purkinje sejtek akciós potenciáljára. Ezenkívül nem mutatott prokonvulzív tulajdonságokat egerekben és patkányokban legfeljebb 128 mg/kg intraperitoneális dózisban.

Egereken, patkányokon és majmokon végzett akut és krónikus toxicitási vizsgálatokban az agomelatin nyugtató hatást mutatott. Hepatotoxicitást egyik fajnál sem figyeltek meg.

Karcinogenezis vizsgálatokban az agomelatin a májdaganatok előfordulásának növekedését indukálta patkányban és egérben, a terápiás dózisnál legalább 110-szer nagyobb dózisban. A májdaganatok valószínűleg a rágcsáló-specifikus enzimek indukciójával függenek össze.

A patkányokban megfigyelt jóindulatú emlő fibroadenomák gyakorisága magas expozícióval nőtt (a terápiás dózisnak kitett expozíció 60-szorosa), miközben a kontrollok tartományában maradt.

Az agomelatin átjut a placenta gáton, és vemhes patkányok magzatában kimutatható.

A patkányokban és a nyulakban végzett reproduktív funkcióval kapcsolatos vizsgálatokban az agomelatin nem mutatott hatást a termékenységre, az embrió-magzat fejlődésére, valamint a pre- és postnatalis fejlődésre.

Egy sor standard in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálat arra a következtetésre jutott, hogy az agomelatin nem rendelkezik mutagén vagy klasztogén potenciállal.

JAVASLATOK ÉS ADAGOLÁS

TSúlyos depressziós epizódok kezelése felnőtteknél:

  • Felnőttek: az ajánlott adag naponta egyszer 25 mg lefekvés előtt. Két hetes kezelés után, ha a tünetek nem javulnak, az adag naponta egyszer 50 mg-ra emelhető lefekvés előtt.
    A májfunkciós vizsgálatokat minden betegnél el kell végezni a kezelés kezdetén, majd rendszeresen körülbelül hat hét, tizenkét hét és huszonnégy hét elteltével, majd ezt követően, amikor klinikailag indokolt.
    A depresszióban szenvedő betegeket elegendő ideig, legalább 6 hónapig kell kezelni annak biztosítása érdekében, hogy tüneteik mentesek legyenek.
  • Gyermekek: Az agomelatin biztonságosságát és hatékonyságát 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem igazolták.
  • Idősek: az idős betegek (> 65 év) hatékonyságát és biztonságosságát nem vizsgálták kellőképpen. A klinikai adatok korlátozottak az agomelatin alkalmazására idős betegeknél 65 éves korban súlyos depressziós epizódokkal. Ezért óvatosság szükséges az agomelatin felírása során ezeknek a betegeknek.

Vesekárosodásban szenvedő betegek: Csak korlátozott számú klinikai adat áll rendelkezésre az agomelatin alkalmazásáról közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akik súlyos depressziós epizódokat mutatnak be. Noha ezeknél a betegeknél az agomelatin farmakokinetikája fennmarad, körültekintően kell eljárni a gyógyszer felírásakor.

Májkárosodásban szenvedő betegek: Az agomelatin ellenjavallt májkárosodásban szenvedő betegeknél.

ELLENJAVALLATOK ÉS ÓVINTÉZKEDÉSEK

Az agomelatin ellenjavallt olyan betegeknél, akik túlérzékenyek a hatóanyaggal vagy bármely segédanyaggal szemben. Májelégtelenség (cirrhosis vagy aktív májbetegség) esetén is ellenjavallt.

Az agomelatin nem ajánlott depresszió kezelésére 18 év alatti betegeknél. Más antidepresszánsokkal kezelt gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatok során az öngyilkossági magatartást (öngyilkossági kísérletek és öngyilkossági gondolatok) és az ellenségességet (főleg agresszió, ellenzéki viselkedés és harag) figyelték meg gyakrabban, mint a placebóval kezelteket.

Az agomelatin nem alkalmazható súlyos depressziós epizódok kezelésében idős, demenciában szenvedő betegeknél, mivel az agomelatin biztonságosságát és hatásosságát ezeknél a betegeknél nem igazolták.

Bipoláris rendellenességben, mániában vagy hipomaniában szenvedő betegeknél az agomelatint körültekintően kell alkalmazni, és a kezelést abba kell hagyni, ha a páciens mániás tünetek jelentkeznek.

A depresszió az öngyilkossági gondolatok, az önkárosítás és az öngyilkosság fokozott kockázatával jár. Ez a kockázat mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel a javulás általában nem következik be a kezelés első heteiben vagy annál hosszabb ideig, a betegeket szorosan ellenőrizni kell, amíg a javulás meg nem történik. Az általános klinikai tapasztalatok azt mutatják, hogy az öngyilkosság kockázata a gyógyulás korai szakaszában növekedhet.

Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében öngyilkossággal kapcsolatos epizódok szerepelnek, vagy akiknek a kezelés megkezdése előtt jelentős mértékű öngyilkossági gondolata van, ismert, hogy fokozott az öngyilkossági gondolatok vagy az öngyilkossági kísérletek kockázata, ezért a kezelés során gondosan ellenőrizni kell őket. A betegek és különösen a magas kockázatú betegek körültekintő figyelemmel kell kísérni, különösen a kezelés kezdetén és az adag megváltoztatása után. A betegeket és gondozóikat tájékoztatni kell a klinikai súlyosbodás, az öngyilkossági magatartás vagy gondolatok, valamint a viselkedés szokatlan változásainak figyelemmel kísérésének szükségességéről, és haladéktalanul orvoshoz kell fordulniuk, ha ezek a tünetek megjelennek.

Az erős CYP1A2 inhibitorokkal való kapcsolat ellenjavallt. Óvatosan kell eljárni, ha az agomelatint mérsékelt CYP1A2-gátlókkal (pl. Propranolol, grepafloxacin, enoxacin) írják fel, mivel fokozott agomelatin-expozíció léphet fel.

Klinikai vizsgálatokban agomelatinnal kezelt betegeknél figyelték meg a szérum transzaminázszintek növekedését (> 3-szorosa a normális tartomány felső határának), különösen az 50 mg-os dózisban. Amikor ezeknél a betegeknél abbahagyták a kezelést, a szérum transzaminázok általában normalizálódtak. A májfunkciós vizsgálatokat minden betegnél el kell végezni: a kezelés kezdetén és ezt követően időszakosan, hat hét, tizenkét és huszonnégy hét elteltével, majd klinikai javallat esetén. Minden emelkedett szérum transzaminázszintű betegnek 48 órán belül meg kell ismételnie a májfunkciós teszteket. A kezelést abba kell hagyni, ha a szérum transzaminázszint emelkedése meghaladja a normál tartomány felső határának háromszorosát.

Óvatosan kell eljárni, ha az agomelatint olyan betegeknél alkalmazzák, akiknek a transzaminázszintje megemelkedett a kezelés előtt (> a normális tartomány felső határa és a normális tartomány felső határának> 3-szorosa). Ha bármely betegnél májzavarra utaló tünetek jelentkeznek, májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Sárgaság észlelése esetén a kezelést le kell állítani.

Óvatosan kell eljárni, ha az agomelatint olyan betegeknél írják fel, akiknek májkárosodás kockázati tényezői vannak, például elhízás/túlsúlyos/alkoholmentes májzsírbetegség, erős alkoholfogyasztás vagy a májkárosodás kockázatával járó egyidejű gyógyszerek.

Nincsenek klinikai adatok az agomelatin terhesség alatt kitett nőkről. Az agomelatin a terhesség kockázatának C kategóriájába tartozik. Patkányokon és nyulakon végzett reproduktív funkcióval kapcsolatos vizsgálatokban az agomelatin nem mutatott semmilyen hatást a termékenységre, sem az embrió-magzat fejlődésére, sem a pre- és postnatalis fejlődésre. Óvatosan kell eljárni, amikor ezt a gyógyszert terhes nőknek írják fel.

Nem ismert, hogy az agomelatin kiválasztódik-e az anyatejbe. Az agomelatin vagy metabolitjai kiválasztódnak a szoptató patkányok tejébe. Az agomelatin potenciális hatásait az ápoló csecsemőre nem igazolták.

KAPCSOLATOK

Az agomelatint elsősorban a CYP1A2 izoenzimek (90%) és a citokróm P450 CYP2C9/19 (10%) metabolizálják. Az ezen izozimokkal kölcsönhatásba lépő gyógyszerek csökkenthetik vagy növelhetik az agomelatin biohasznosulását.

A fluvoxamin, amely erős CYP1A2 inhibitor és mérsékelt CYP2C9 inhibitor, jelentősen gátolja az agomelatin metabolizmusát, ami az agomelatin expozíció 60-szoros növekedését (12-412 tartomány) eredményezi. Következésképpen az agomelatin erős CYP1A2 inhibitorokkal (pl. Fluvoxamin, ciprofloxacin) történő alkalmazása ellenjavallt.

Az agomelatin együttadása ösztrogénekkel (mérsékelt CYP1A2 inhibitorok) az agomelatin expozíció jelentős növekedését eredményezi. Bár az agomelatinnal ösztrogénekkel kombinációban kezelt 800 betegnél nem figyeltek meg konkrét toxicitási bizonyítékot, körültekintően kell eljárni, ha az agomelatint más mérsékelt CYP1A2 inhibitorokkal (pl. Propranolol, grepofloxacin, enoxacin) együtt írják fel.

Az agomelatin a maga részéről nem indukálja a CYP450 izoenzimeket in vivo. Az agomelatin nem gátolja a CYP1A2-t in vivo vagy a másik CYP450-et in vitro. Ezért az agomelatin nem módosítja a CYP 450 által metabolizált gyógyszerek expozícióját.

Az agomelatin nem módosítja a magas plazmafehérjéhez kötődő gyógyszerek szabad koncentrációját, vagy fordítva.

Nem figyeltek meg kölcsönhatást benzodiazepinekkel, lítiummal, paroxetinnel, flukonazollal és teofillinnel. Az agomelatin-kezelés alatt nem tanácsos alkoholt fogyasztani.

Nincs tapasztalat az agomelatin és az elektrokonvulzív kezelés együttes alkalmazásáról. Az állatokon végzett vizsgálatok nem mutatnak prokonvulzív tulajdonságokat, ezért valószínűtlennek tűnik, hogy az agomelatin beadása során az elektrokonvulzív kezelések alkalmazása klinikai következményekkel járjon.

MELLÉKHATÁSOK

A mellékhatások általában enyhe vagy közepesen súlyosak voltak, és a kezelés első két hetében jelentkeztek. Ezek a mellékhatások általában átmenetiek voltak, és általában nem vezettek a kezelés leállításához.

A depresszióban szenvedő betegek számos olyan tünetet mutatnak, amelyek magukhoz a betegséghez kapcsolódnak. Emiatt néha nehéz meghatározni, hogy mely tünetek a betegség következményei, és melyek az agomelatin-kezelés következményei.

A megfigyelt mellékhatásokat rendszerenként vagy berendezés szerint osztályozzák gyakoriságuk szerint: nagyon gyakori (> 1/10); gyakori (> 1/100 - ritka (> 1/1 000 - ritka (> 1/10 000 -> 1)