áthallás

  • Tárgyak
  • Összegzés
  • Bevezetés
  • Szívelégtelenség és a gyulladás szerepe.
  • A szívelégtelenségben a szívgyulladást szabályozó mechanizmusok az NLRP3 gyulladásra összpontosítanak
  • Mitokondriális szabályozás autofágia révén a szívben
  • A kardiomiociták, a fibroblasztok és az immunsejtek különböző szerepei a szívgyulladás aktiválásában
  • Áthallás a szív és a zsírszövet között.
  • Az adipokin profil megváltozása befolyásolja a HF kialakulását
  • Kardiokinek és endokrin hatások a perifériás szövetekre HF-ben
  • Áthallás a szív és a lép között: a kardio-lép tengely
  • Áthallás a szív és a vese között: kardio-vese tengely
  • Áthallás a szív és a vázizom között.
  • A szívelégtelenség gyulladásának terápiás megközelítései
  • Záró megjegyzések

Tárgyak

  • Szív-és érrendszeri betegségek
  • Endokrin rendszer és anyagcsere-betegségek.

Összegzés

Bevezetés

Szívelégtelenség és a gyulladás szerepe.

A szív- és érrendszeri betegségek a vezető halálokok világszerte, és a szívelégtelenség (HF) jelentős mértékben hozzájárul ehhez a statisztikához. 1 A szív stressz vagy sérülés esetén strukturális és funkcionális változásokon megy keresztül, amelyet szív átalakításának neveznek. 2 Ezek közé tartozik a szív hipertrófia, fibrózis, apoptózis és megváltozott anyagcsere. 3 Ha az egyén szívizom ischaemiában szenved, akkor intuitív módon újra kell perfundálni a sérült területet és helyreállítani a sérült terület vérellátását. Azt is tapasztalták azonban, hogy a reperfúzió során bekövetkező egyes sejtes események rosszabb eredményekhez vezethetnek, ezt a jelenséget myocardialis ischaemia/reperfúziós (I/R) sérülésnek nevezik. 4 4

A szívelégtelenségben a szívgyulladást szabályozó mechanizmusok az NLRP3 gyulladásra összpontosítanak

NLRP3 gyulladásos aktivációs mechanizmusok szívelégtelenség esetén. A miokardiális infarktus (MI), az iszkémia vagy az ischaemia/reperfúziós sérülés (I/R) a kardiomiocitákat ROS, ATP és mtDNS felszabadítására indukálja. A ROS közvetíti az NF-κB autokrin és parakrin aktiválását és nukleáris transzlokációját, amely szabályozza a pro-IL-1β és a pro-IL-18 transzkripcióját. Az MtDNS közvetlenül előkészíti az NLRP3-at és az ATP-t a P2X 7 receptorokhoz való kötődés révén, és kálium-kiáramláshoz vezet, amely kiváltja az NLRP3 gyulladásos összeállását. Ezek a kollektív hatások az NLRP3 gyulladásos asszociált kaszpáz-1 aktiválódását eredményezik, amely a pro-IL-1β-t és a pro-IL-18-t érett IL-1β-vá és IL-18 -vá dolgozza fel, és súlyosbíthatja a helyi gyulladást. Az endokrin hatások közvetítésére a vérkeringésbe is be lehet engedni. ATP, adenozin-trifoszfát; IL, interleukin; MtDNS, mitokondriális DNS; NF-κB, nukleáris faktor kappa-aktivált B-sejt könnyű lánc fokozó; NLRP3, NLR család, 3-at tartalmazó pirintartomány; ROS, reaktív oxigénfajok; K +, kálium.

Teljes méretű kép

Mitokondriális szabályozás autofágia révén a szívben

A kardiomiociták, a fibroblasztok és az immunsejtek különböző szerepei a szívgyulladás aktiválásában

Áthallás a szív és a zsírszövet között.

Az adipokin profil megváltozása befolyásolja a HF kialakulását

A kiterjedt epidemiológiai és klinikai adatok arra utalnak, hogy a 2-es típusú cukorbetegség növeli a szívelégtelenség kockázatát, függetlenül más kockázati tényezőktől, például a magas vérnyomástól. 46,47 Az egyik lehetséges mechanizmus az, hogy a 2-es típusú cukorbetegség, gyakran társulva az elhízással, szívizom lipotoxicitáshoz vezet, amely hozzájárul a sejthalálhoz és ezáltal a szívműködési zavarhoz. A diabéteszes kardiomiopátiára az interstitialis és a perivascularis fibrózis is jellemző. A cukorbetegek szívbiopsziáiban a kollagén lerakódás jelentős növekedését találták az intramuralis erek körül és a myofiberek között. 48, 49, 50 Mivel a fibrózis a gyulladás következménye, az IL-1β és más gyulladásos markerek, mint például a fibrózis, ily módon jelzik a HF megjelenését és progresszióját. 51, 52, 53, 54

Kardiokinek és endokrin hatások a perifériás szövetekre HF-ben

Az elmúlt években jobban megértették a szív által termelt és kiválasztott tényezők által közvetített endokrin hatásokat. 55 Ezek együttesen kardiokinek néven ismertek. Az iszkémiás stressz lényeges változást okoz a szívizom által kiválasztott kardiokinek profiljában. 9., 55. Különösen a gyulladásos sejt aktiválása és a splenocyták infiltrációja után az infarktus területén a szív több gyulladásgátló citokint szabadít fel. 9 A szív fibroblasztjait javasolták a gyulladásos jelek fő forrásaként kóros állapotokban, bár a szívizomsejtek különböző citokinek és kemokinek előállításával hozzájárulnak a miokardium gyulladásgátló környezetéhez is. 56, 57. A sérült szívsejtek károsodáshoz kapcsolódó molekuláris mintamolekulákat szabadítanak fel, mint például a nagy mozgékonyságú csoport 1. doboza, DNS-fragmensek, hősokk-fehérjék és mátrixsejt-fehérjék, amelyek utasítják a környező egészséges kardiomiocitákat gyulladásos mediátorok előállítására. Ezek a mediátorok, elsősorban az IL-1β, az IL-18, az IL-6, az MCP-1 és a TNFα, sokoldalú jelzőhálózatokat aktiválnak a túlélő kardiomiocitákon belül, és elindítják a leukocita aktiválódását és toborzását.

A TNFα szívizomtermelésének bizonyítékai ellentmondásosak. 58, 59 Azonban ma már nyilvánvaló, hogy a TNFa izolált kardiomiocitákkal állítható elő bizonyos körülmények között, például lipopoliszacharid kezeléssel. 60,61,62,63 Hasonlóképpen, a TNFα fokozott expressziója a szívizomsejtekben és a szívelégtelenségben szenvedő szívektől izolált fibroblasztokban arra utal, hogy ha patofiziológiai ingereknek van kitéve, a szív képes TNFα-termelésre. 64, 65 Az IL-6 a szív legtöbb sejtjében előállítható, beleértve a 66, 67 kardiomiocitákat és a fibroblasztokat. 68,69 Lipopoliszacharidokkal végzett kezelés vagy hipo-reoxigenizáció stimulálta az IL-1β termelését izolált szívfibroblasztokban, míg az izolált kardiomiociták egyik kezelésre sem reagáltak. 32 Az angiotenzin-II kezeléssel indukált fibroblasztokkal végzett kardiomiociták együttes tenyésztése jóval magasabb IL-6 és TNFα szintet választ ki, mint önmagában a fibroblaszt tenyészetek, ami azt jelzi, hogy a parakrin hatás létfontosságú szerepet játszik a proinflammatorikus citokinek termelésében. 70

A kardiokin másik jó példája a pitvari natriuretikus peptid (ANP), amely elsősorban a szívizomban termelődik. Kifejezése fokozódik a szívizom nyújtásakor. Az ANP jótékony szerepet játszik a szív átalakításában, mivel autokrin vagy parakrin módon hat. Például tenyésztett szívizomsejtekkel végzett kezelés ANP HS-142-1 receptor antagonistával növelte a kontraktilis fehérjék, például a csontváz aktin nehézlánc és a béta-miozin gének expresszióját, valamint a kardiomiociták méretét. Az ANP emellett hozzájárul az oxitocin által kiváltott védelemhez a szívizom ischaemia-reperfúziós károsodásában azáltal, hogy nitrogén-oxid-függő mechanizmusban csökkenti a lipid-peroxidációt. 73.

Az ANP-receptorok megtalálhatók a zsírszövetben, és közvetítik a hatásokat, ideértve a fokozott lipolízist és az energiafelhasználást, valamint a károsodott adipokin termelést és felszabadulást. 74, 75, 76 Ezért a natriuretikus peptidek határozottan befolyásolhatják a perifériás anyagcserét azáltal, hogy a zsírszövetre hatnak. Az ANP hatásának terápiás célzása metabolikus és kardiovaszkuláris előnyökkel járhat a jövőben. 74.

Áthallás a szív és a lép között: a kardio-lép tengely

A T-sejtek antigénjeinek bemutatására szakosodott dendritikus sejtek (DC) szintén fontos szerepet játszanak az IM-re adott immunválaszban. Akut MI-ben kimutatták, hogy mind a DC-k, mind a monociták/makrofágok pozitívan hozzájárulnak a szövetek gyógyulásához. A kezdeti szívgyulladásos reakció után a DC-k behatolnak az infarktusba, hogy védő szerepet kapjanak. Ezt DC ablált egerekkel igazolták, amelyeknél az MI után megnövekedett a szív károsodása. 84 Ezekben az egerekben a proinflammatorikus citokinek, az IL-1β, az IL-18 és a TNFα expressziója tartós volt, de az IL-10 expresszió csökkent. 84.

Teljes méretű kép

Áthallás a szív és a vese között: kardio-vese tengely

Több klinikai vizsgálat szerint a krónikus vesebetegségben szenvedő betegek rendkívül magas halálozási arányt tapasztalnak az akut MI után. 86, 87, 88, 89 Ez arra utal, hogy erős áthallás van a vesék és a szív között. A végstádiumú vesebetegség és a szív- és érrendszeri megbetegedések közötti összefüggést gyakran cardio-renális szindrómának nevezik. 90 A renin-angiotenzin rendszer (RAS), a vérnyomás szabályozásáért felelős jelátviteli kaszkád, megalapozott kritikus szerepet játszik a kardio-renális szindrómában. 91 Ogawa et al. 92 beszámolt arról, hogy az MI-s egerek nephrectomiája befolyásolta a szív átalakulását az MI után. A nephrectomia és az MI kombinációja a bal kamrai remodeláció károsodását és az RAS, az oxidatív stressz és az MCP-1 aktivációját eredményezte. Ez a megfigyelés hasonló volt a transzgénikus egerekhez, amelyek a koszorúér-ligálási (CAL) műtét után túl expresszálják a renint és az angiotenzinogént. 92 Ez korrelál a korábbi megállapításokkal, miszerint a kardiomiociták az NF-kB aktiválásával és az angiotenzin II-re adott válaszként aktiválják a protein 1 transzkripciós faktort aktiválva a TNFα és IL-1 család expresszióját. 93, 94, 95

A RAS mellett egy új biomarkert azonosítottak, amely szorosan korrelál a kardio-renális szindrómával. Csökkent vesefunkciójú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a neutrophil zselatinázzal (más néven lipocalin-2) társított lipocalinszint emelkedik 96. A neutrofil zselatinázzal összefüggő lipocalin-szint szorosan korrelál a veseelégtelenségben szenvedő szívelégtelenségben szenvedő betegek gyulladásával és a szív átalakulásával. A lipocalin-2 gyulladáscsökkentő hatása szintén ismert, hogy a 97, 98 endotheliális diszfunkciókat indukálja, és elősegíti az apoptózist a kardiomiocitákban. 99, 100

Ezenkívül a kardiokinek, mint például az ANP, közvetíthetik az endokrin hatásokat a vesében. 101 A glomeruláris permeabilitás és a szűrési sebesség növelésével hatással vannak az elektrolit-egyensúlyra és a víz kiválasztására a vesében. Az ANP antagonizálja a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktiválásának káros hatásait is. 101, 102., 103. Továbbá, a szív és a vese közötti áthallás abból a megfigyelésből derül ki, hogy a veseműködés romlása csak a végstádiumú szívelégtelenségben nyilvánul meg, és szorosan összefügg a halálozással. 104 Bár a szívinfarktusban a cardio-renális interakciók jól megalapozottak, sok, különösen mechanikus kérdés megválaszolatlan marad.

Áthallás a szív és a vázizom között.

A szívelégtelenség gyulladásának terápiás megközelítései

Terápiás erőfeszítések történtek az IL-18 és a gyulladásos aktiváció megcélzására is. Rekombináns humán IL-18-kötő fehérjét és IL-18 elleni semlegesítő antitestet fejlesztettek ki, és az RA-ban szenvedő betegek kezelésére irányuló kezdeti klinikai vizsgálatok folyamatban vannak. 140, 141 Mérsékelt vagy súlyos RA-ban szenvedő betegeknél az IL-18-kötő fehérje kedvező biztonsági profilt mutat, és egészséges önkénteseknél jól tolerálható. Mivel az IL-18-kötő fehérje sokkal tovább tartózkodik a keringésben, mint bármely más, korábban leírt inhibitor, ezért nagy figyelmet keltett. 141, 142 P2X 7 receptorokat célzó antagonistákat is teszteltek a gyulladásos aktiváció potenciális blokkolására. Számos sikeres esetet mutattak be; számos állatmodellben korlátozzák az idegsejtek károsodását, valamint a tüdő-, máj- és vesekárosodást. 143., 144., 145., 146. Jelenleg a P2X 7 receptor antagonisták biztonságosságát és hatékonyságát vizsgálják, és a 2. fázisú klinikai vizsgálatok felé haladtak. Fő alkalmazásuk azonban a gyulladásos bélbetegségek, az RA és a krónikus obstruktív légúti megbetegedések megcélzása. 147

Záró megjegyzések

A szívizom ischaemia és az I/R által kiváltott gyulladás magában foglalja az NLRP3 gyulladásos aktiválódását. A gyulladásos aktiváció egyik legfontosabb kiváltó oka a mitokondriális DAMP-k felismerése. Ez pro-gyulladásos citokinek, köztük IL-1β és IL-18 termelését és szekrécióját eredményezi (1. táblázat). Ezeknek és más, a gyulladás során a szív által termelt tényezőknek helyi hatásai lehetnek. Az endokrin hatásokon keresztül más perifériás szövetekkel is áthallhatnak. Például a HF drámai változásokkal társul a lépben, a vázizmok kimerülésében, a zsíranyagcsere és a veseműködés változásában. Lehet, hogy a szív és más szervek közötti kétirányú áthallás mértékét és jelentőségét alábecsülik, de mára egyre inkább érvényesül, és a jövőben a terápiás beavatkozások logikus fókuszát jelentheti.