glikogén

Ezzel a tanulmányral ok-okozati összefüggést hoznak létre az elhízás és a cukorbetegség között.

-Ez egy olyan vizsgálat, amely több mint három éves munkát igényelt, és amelyet Dr. Fernández-Veledo, a csoport társigazgatója vezetett. Egy új hipotézisen alapult, amely megpróbál bizonyos anyagcsere-változásokat összekapcsolni azokkal a folyamatokkal, amelyek olyan változásokat indukálnak, amelyek elősegítik az inzulinrezisztencia és természetesen a diabetes mellitus kialakulását elősegítő környezetet. Ebben a konkrét munkában a glikogén rendellenes felhalmozódását vizsgálták a zsírszövet fő alkotóelemeiben, vagyis az adipocitákban és a rezidens makrofágokban. Mindig nehéz minden kétséget kizáróan meghatározni a folyamat elsődleges és elsődleges okát, különösen az elhízás és a cukorbetegség esetében, azonban munkánk során megpróbáltuk reprodukálni azokat az állapotokat, amelyekben az elhízott betegeknél adipociták találhatók, és mi azt tapasztalták, hogy ebben a helyzetben a glikogén rendellenes felhalmozódása van, ami ennek a sejttípusnak a "meghibásodását" okozza.

-Milyen következményekkel jár a glikogén természetes helyen kívüli felhalmozódása?

-A lipidek zsírszöveten kívüli felhalmozódásához (lipotoxicitás) hasonlóan, a glikogén rendellenes felhalmozódása az izomtól vagy a májtól eltérő szövetekben káros következményekkel jár a sejtek működésére nézve. Ezt a tényt már korábban leírták a retina idegsejtjeiben és hámsejtjeiben. Munkánk azt mutatja, hogy annak ellenére, hogy normál körülmények között a glikogén felhalmozódása az adipocitákban gyakorlatilag elhanyagolható, ezek a sejtek rendelkeznek az összes enzimatikus mechanizmussal a glikogén szintetizálásához és felhalmozásához, ezért úgy gondoljuk, hogy valamilyen módon a zsírszövetben lévő glikogénnek tartalmaznia kell valamennyit jelenleg ismeretlen fiziológiai funkció és valószínűleg nagyon összefügg a lipid anyagcsere szabályozásával. Annak ellenére, hogy az ok nem ismert, az elhízott emberek zsírsejtjei több alapszintű glükózt kapnak, és ezt glikogén formájában tárolják. A glikogén ezen rendellenes felhalmozódása közvetlenül befolyásolja az adipocita helyes működését, ezért javasoljuk a "glikogenotoxicitás" létezését bizonyos kóros helyzetekben, beleértve az elhízást is.

-Mi a jelentősége ennek a megállapításnak?

-Ennek a megállapításnak a lényeges jelentősége abban rejlik, hogy ezt a felhalmozódást a zsírszövetre okozza. Túlzott felhalmozódása olyan változások sorozatát idézi elő, amelyek elősegítik a zsírszövetben egy olyan eseménysorozat kialakulását elősegítő környezetet, amelyet jellemzően leírtak az inzulinrezisztencia és később a 2-es típusú cukorbetegség kialakulására. Ebből a rendellenes folyamatból a a zsírszövet gyulladásgátlóbbá válik, ami alapvető elem az elhízásban és a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél jelentkező változások későbbi kialakulásában. Új molekulák vagy adott esetben a már ismert, de a már ismert metabolitok szerepének azonosítása az inzulinhatás célszöveteiben nem azonosítottak, mint a jelen esetben, a potenciális terápiás célpontok területe nyílik meg, amelynek célja, hogy megakadályozza ezt a felhalmozódást, mint lehetséges új elemet a cukorbetegség kezelésében.

Úgy gondoljuk azonban, hogy ebben az esetben nem a lehetséges felhasználás, hanem a terápiás cél a legfontosabb, hanem az a megfigyelésből levezetett koncepció, amelyben a zsírszövet anyagcsere-mechanizmusának meghibásodását javasoljuk diszfunkciójának fő elemeként, a jellemző változások megjelenése előtt, miután megkezdődik a zsír túlzott és rendellenes felhalmozódása az adipocitákban.

-Hogyan befolyásolja a glikogén ilyen felhalmozódása a zsírsejt működését?

-Megállapítottuk, hogy a glikogén rendellenes felhalmozódása az adipocitában főleg az endokrin funkciót érinti, elősegítve a gyulladásgátló citokinek és adipokinek szekrécióját. Ezenkívül a glikogénnek ezt az akkumulációját, amelyet elhízott betegek zsírszövetében figyelünk meg, az ebben a szövetben elhelyezkedő makrofágokban is észleljük. Valójában a glikogén ezen felhalmozódása kedvez az M1 típusú gyulladásgátló makrofág fenotípusnak. Figyelembe véve a tanulmány eredményeit, javaslatot teszünk egy modellre, amelyben az elhízott emberek zsírsejtjei egy megváltozott energiaérzékelőt mutatnak be, amely glikogén formájában az energiatartalékok rendellenes felhalmozódását okozná. Az adipocita ezen metabolikus diszfunkciója lenne az elhízásra jellemző, az inzulinrezisztenciával és a cukorbetegség kialakulásával közvetlenül összefüggő gyulladásgátló környezet elsődleges oka.

-Alkalmazható-e ez a megállapítás rövid vagy középtávon az új kezelések tervezésére?

-Nagyon nehéz ezeket az eredményeket rövid vagy középtávú terápiássá alakítani. Sajnos a különböző szövetek anyagcseréje ugyanazon molekulához, még ugyanazon betegség összefüggésében is, a sejttípustól függően nagyon eltérő lehet. Ez azt jelenti, hogy egy bizonyos molekula felesleges felhalmozódási folyamatának kezelése hasznos lehet az egyik szövetben, de káros a másikban. Egyelőre nincsenek olyan eszközeink, amelyek egy ilyen típusú akciót csak a zsírszövet sejtjeire irányíthatnának, anélkül, hogy befolyásolnák más szöveteket, amelyekre a hatása a kívánt hatásokkal ellentétes lehet.

Igaz azonban, hogy minden kutatás, amely új nyomokat ad a betegség patofiziológiai mechanizmusairól, új perspektívákat nyit meg az új vizsgálatok orientálásában és megtervezésében, amelyek előbb vagy utóbb végül hatékony módon jutnak el az ágyhoz, ebben az esetben, az elhízás és a cukorbetegség ellen.

-Melyek a következő kutatási kihívások, amelyek ebből a megállapításból adódnak?

-Ez a munka, amint azt már kommentáltuk, izgalmas teret nyit azáltal, hogy új elemeket mutat be az elhízásban és az inzulinrezisztenciában megfigyelt változások főszereplői között. Nagyon valószínűtlen, hogy ezekben a multifaktoriális betegségekben egyetlen elem felelős a megjelenésükért. Még nehéz azt gondolni, hogy ezeknek a patológiáknak a kulcsát úgy találjuk meg, hogy csak egy molekulát vagy annak patogenezisének egy részét vizsgáljuk meg, összefüggésben velük. Ezek a betegségek megjelenésükben összetettek, és olyan elemek összességét kell összehangolni, amelyek önmagukban nem elégségesek, de szükséges, hogy együtt lépjenek fel a betegség kialakulásához. Minél több ilyen elemet ismerünk, annál teljesebb lesz ez a rejtvény. Ebben az értelemben munkánk hozzájárul e hiányosságok pótlásához, amelyek minden kutatásban elengedhetetlenek.

-Folytatják-e a munkát ebben a sorban?

-Természetesen. Hiszünk abban, hogy az adipociták metabolikus diszfunkciójában az elhízással járó inzulinrezisztencia oka és nemcsak következménye van. Jelenleg laboratóriumunk kiterjesztette kutatásait a zsírszövet őssejtjeinek, mint fontos sejtes szereplőknek az elhízással társuló társbetegségek kialakulásában. Úgy gondoljuk, hogy az elhízás megváltoztatja e sejtek funkcionalitását nemcsak adipocita prekurzorként, hanem "immunszabályozó" szempontból is. Vannak olyan adatok, amelyek azt mutatják, hogy az elhízás gátolja e sejtek differenciálódási képességét, ugyanakkor serkenti gyulladásgátló tulajdonságait. Ezt a diszfunkciót az öregedés hangsúlyozza egy olyan mechanizmus, amely véleményünk szerint ezen prekurzor sejtek nagyobb hajlandóságától függhet a glikogén felhalmozásához.