Immunitás és immunoszenzencia

Csecsemőmirigy és immunszenszcencia

A thymus bevonása az öregedés egyik jellemző eseménye emberekben és állatokban. Az anatómiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a csecsemőmirigy ivarérettségében éri el maximális súlyát. A pubertás után a thymus nagysága visszafejlődik. 40 vagy 50 éves korig a tömeg az eredeti tömeg 5-10% -át teszi ki. Az egerek maximális tömege - körülbelül 70 mg - hat hetes korban jelentkezik, egybeesve nemi érettségük idejével. Hat hónap múlva, amikor az egér életének csak egy vagy kevesebb negyedét töltötte be, a csecsemőmirigy súlya csak 5 mg-ra csökkent (9-12).

Továbbá az éretlen limfociták növekedése az időseknél tükrözi a csecsemőmirigy azon képességének csökkenését, hogy modulálja az éretlen limfociták differenciálódását: ez a differenciálódási kudarc az éretlen limfociták növekedésében nyilvánul meg a thymusban, és az éretlen limfociták nagyobb számának megjelenésével limfociták a perifériás vérben. Az élet első felében a csecsemőmirigy szerepvállalását a tímusz hormonszintjének csökkenése és az éretlen T-limfociták százalékos növekedése követi. Meglepő, hogy a tímusz involziója ellenére a legtöbb tanulmány nem találja a T vagy B limfociták teljes számának csökkenését az emberi perifériás vérben vagy az állati limfoid szervekben, bár a limfociták szintjén bekövetkező enzimatikus változásokat és csökkenést írtak le. a DNS-hez kapcsolódó enzimek (14,19).

A csecsemőmirigy bevonása feltételezhető, hogy a sztróma szövetének citolitikus csökkenése következik be, amelynek sejtjei megváltoztatott saját peptideket expresszálnak. A timus involúció morfometriai adatai alapján egy egyszerű fehérje mutációs sebességét 2-4x10-6 tartományban becsüljük meg

évente, ennek a modellnek a mutációs aránya összhangban van mind az evolúciós, mind a közvetlen vizsgálatokkal (20). Egerekben megfigyelték, hogy ez a csökkenés összefügg a CD4 +/CD8 + kettős pozitív thinocyták apoptózisával, és hogy főleg az öreg egerekben cink és dexametazon szabályozza (21). Tímusz involúciót figyeltek meg a Snell-Bagg és Ames törzs hipopitofitikus törpéjében szenvedő egerekben (22–24), megfigyelve a tímusz helyreállítását a prolaktin beadása után (25,26). Továbbá beszámoltak arról, hogy az újszülött egerek antiprolaktin antiszérummal vagy brómokriptinnel, egy dopamin agonistával, amely gátolja a prolaktin felszabadulását az agyalapi mirigyből, befolyásolja a T-sejtek fejlődését a thymusban és a lépben (27).

Az egyik oka annak, hogy ezek a mutációs jelenségek az életkor előrehaladtával növekednek, összefügg a DNS-sel és konkrétan az úgynevezett "sejtes öregedés telomer hipotézisével", amely megmagyarázhatja a halálozás és a sejtes halhatatlanság alapvető jellemzőit. A telumerek a kromoszómák fontos szerkezeti elemei; ezek anatómiailag megtalálhatók ezek karjainak végső részeiben. A telomeráz néven ismert enzim termelődik ezekben a telomerekben, amelyet magas szinten tartanak a csírasejtekben és a daganatos kultúrákban, ahol a sejtek halhatatlanok (28), mivel a telomeráz aktivitása elvész, a sejtek elveszítik osztódási és pusztulási képességüket. A telomeráz-termelés elvesztése összefügg az életkorral és a sejtszaporodási képességgel, in vitro és in vitro egyaránt: ez a felfedezés részben segítené megérteni az immunrendszer öregedését (29,30).

Antitestek, autoimmunitás és immunoszenesencia

A limfociták az öregedési folyamatban

Az immunszenszcencia az immunfunkció változásával jár; a legjelentősebb változások a T-sejtek által közvetített immunitás csökkenése, valamint a B-sejt és az általa termelt antitestek által közvetített effektorfunkció megváltozása, az autoantitestek termelésének növekedésével és az antitestek kóros termelésének növekedésével monoklonális és immun komplexek.

Az öregedést a B-sejtek genetikai és válasz-repertoárjának számos változása kíséri. Bár felismerték, hogy a legfontosabb rendellenességek a következők: 1) A B-sejt különböző antigénekre adott válaszcsökkenése 2) Új antitestek expressziója bizonyos antigénekre, például mint foszfatidilkon, és 3) csökkent képesség a szomatikus mutációk létrehozására a memória B sejtekben. Ezek a B-sejt-változások, például a válasz hiánya, tükrözhetik a B-sejtek egyes populációinak generálásában bekövetkező változást a csontvelőben, ahol a sejtek előtti szubpopulációban akár háromszoros csökkenés tapasztalható. B későn.

Elképzelhető, hogy különböző változások történnek az autoantitestek szintjén, valamint a szervek B-sejtjeiben és plazmasejtjeiben, nem pedig a perifériás vérben. 2) A B-sejtek és a sejtek növekedése a szervekben és nem a perifériás vérben. 2) A plazma és a B-sejtek élettartamának növekedése a csíraközpontokban; és 3) megnövekedett Ig-termelés sejtenként. Az első két esemény az élőhely receptorainak (homináló receptorok), vagyis a sejtek mikrokörnyezetben történő eloszlásáért felelős receptorok és az apoptózisra (vagy genetikailag programozott sejthalálra) való hajlam változásával függ össze.

Ezt az apoptotikus tendenciát centenárius alanyok perifériás vér limfocitáiban figyelték meg, akiket vírusos vagy kémiai szerek károsítottak. A legfrissebb eredmények variációt mutatnak ezen homing receptorok membránjában való expresszióval, valamint változást mutatnak a tapadási molekulák expressziójában az életkorhoz viszonyítva (37).

Az idősek fertőzésre és oltásra adott reakciókészségét tekintve egyes antigének esetében nagyfokú affinitású szomatikus mutációkkal rendelkező memória B-sejtek létrehozásának képességének csökkenését figyelték meg (38 Ennek a válaszhibának a fő mechanizmusát állatokon bizonyították, és mind a T helper sejtek hiányának, mind a B sejt belső hibáinak köszönhető (39).

A sejtek által közvetített immunitás fenntartása a thymus-függő limfociták funkcionális integritásától függ. Mivel a biokémiai involúció az öregedés univerzális kísérője, számos immunoszenescencia-tanulmány a különböző korú egyének T-limfocitáinak funkcionális kapacitására összpontosított. Idősebb egyéneknél a tenyésztett limfociták fitohaemagglutininekkel történő stimulálására adott válasz megváltozik, és ez megmutatkozik a mitogén reakcióval rendelkező T limfociták számának csökkenésében, valamint a mitogén reakcióval rendelkező sejtek proliferációs képességének romlásában. kultúra (40, 41). A centenáriusok limfocita-osztóképességének vizsgálata kimutatta, hogy T-sejtjeik teljes mértékben képesek szaporodni, és hogy csak az egészséges centenáriusok és a 20-30 év közötti (37,42) limfociták proliferációja mutatott különbséget a csúcsválaszhoz viszonyítva (N ábra ° 1).

Bár egy ideje felismerték, hogy az öregedés fontos része a sejtosztódási képesség elvesztéséből származhat, amelyet Hayflick-határnak neveznek, aki felfedezte, hogy a tenyészet egyes sejtjei képesek felosztódni egy bizonyos szintig sejtek száma, és ez meghatározta öregedésüket (43). Így Hayllick kimutatta, hogy a magzati sejteket csak 50 passzussal vagy szubkultúrával lehet megosztani, és hogy öregedve elvesztették osztódási képességüket, ezt megerősítették a Progeriában szenvedő egyedek sejtjeinek proliferációjával kapcsolatos vizsgálatok is.

A legfrissebb adatok azt mutatják, hogy idős embereknél nő a hajlam a protozoon és metazoa fertőzésekre. Három különböző tanulmány azt sugallja, hogy az immunfunkció variációja felhasználható a morbiditás és a mortalitás előrejelzésére egy vizsgált populációban, amely kifinomult longitudinális vizsgálatokat igényel hosszabb ideig. A svéd OCTO vizsgálatban több mint 100, 84 és 90 év közötti betegen írtak le 4 évig, jelentősen csökkent a CD3 + sejtek száma és százalékos aránya, valamint magas volt a CD8 + és CD4 + sejtek magas aránya, amelyekhez gyenge proliferatív válasz a konkanavalin A.-ra fürt. Ez arra utal, hogy időseknél az immunrendszer szerepe a halál megelőzésében kiemelkedővé válhat (4,44,45).

Természetes gyilkos (NK) sejtek az immunoszcenciában

Citokinek és immunoszcencia

Az immunrendszer elsősorban a szabályozó mechanizmusoktól és a citokinhálózat jó egyensúlyától függ, amelyek felelősek a limfoid sejtek differenciálódásáért, szaporodásáért és túléléséért. A legfontosabb citokin, az interleukin 2 (IL-2) termelődése és felhasználása egyértelműen bebizonyosodott, hogy az életkor előrehaladtával csökken (51). Felvetődött, hogy az oldható interleukin 2 receptor (sIL-2R) csökkentheti a választ az IL-2-hez való kötődéssel, megakadályozva ezzel a kölcsönhatását a receptorával. Egy tanulmány összehasonlította a fiatal és idős alanyok sIL-2R koncentrációit, szignifikáns különbségeket (p = 0,001) figyelve meg az sIL-2 koncentrációjában, az idősebbeknél mutatkozott magasabb átlagos koncentráció; ez korrelál az idősek sejtek immunitásának csökkenésével (12). Egészséges felnőtteknél és centenáriusoknál megfigyelték, hogy a mononukleáris sejtek fokozzák a proinflációs citokinek, például az IL-1, az IL-6 és a TNF-alfa (37,53) termelését (2. ábra).

55 egészséges, 23–77 év közötti alanyon végzett vizsgálatban, amely az IL-1, a TNF-alfa és a prosztaglandin E2 termelését méri a lipopoliszacharid (LPS), a D3-vitamin stimulációjával vagy anélkül, kimutatták, hogy az IL-1 mind LPS stimulációval, mind anélkül szignifikánsan magasabb volt az 55 évnél idősebb csoportban, mint az 55 évesnél fiatalabb csoportban

Egy másik vizsgálatban megmérték az interferongamma (IFN-ganuna), az interleukin 4 (IL-4) előállításának képességét. interleukin 6 (IL-6) a fitohemagglutininnel (PHA) történő stimulációról és az életkorhoz viszonyítva. Az IFN-ganuna termelésének jelentős csökkenését figyelték meg idősek. Nem találtunk szignifikáns különbséget az IL-4 és az IL-6 termelésében (55). Kimutatták, hogy az idősek a citotoxikus T limfocita aktivitás (CD8 + CTL) hiányát mutatják be a kultúrában az influenza vírus hatására (56). Az lFN-ganma, a T helper 1 (Th-1) limfociták által termelt citokin fokozza ezt a választ, és az IL-4 csökkenti ezt a hatást a CD8 + CTL sejtekben, mivel az IL-12 képes a függő módszer anti-influenza profiljának javítására. ap-val