Káros hatások

2-es típusú cukorbetegségben

Általában az összes arGLP-1 hasonló mellékhatás-profillal rendelkezik. A leggyakoribb a gasztrointesztinális mellékhatások: hányinger (25-50%), hányás (10-15%) és hasmenés (8-15%). További kevésbé gyakori mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő helyi reakciók.

A gyomor-bélrendszeri hatások általában enyhe-közepes intenzitásúak és javulnak a kezelés első heteiben. A hányinger és hányás előfordulása nagyobbnak tűnik rövid hatású arGLP-1 (exenatid, lixisenatid) esetén, míg a hasmenés és a helyi reakciók az alkalmazás helyén gyakoribbnak tűnnek a hosszú hatású arGLP-1 (liraglutid, LAR exenatid, albiglutid és dulaglutid) 1,2 .

Az arGLP-1 esetén a hipoglikémia kockázatát alacsonynak tartják, mivel az inzulinra és a glükagon szekréciójára glükózfüggő hatásuk van. Ugyanakkor a hipoglikémia fokozott kockázata figyelhető meg, amikor a GLP-1-ket inzulinnal vagy szulfonilureákkal kombinálják, ezért e kombinációk alkalmazásakor e gyógyszerek dózisát megfelelően kell elvégezni 2 .

Hasnyálmirigy-gyulladás és a rák kockázata

Annak ellenére, hogy mind az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal, mind az Európai Gyógyszerügynökség egyetért abban, hogy a rendelkezésre álló adatok elemzése az e család alkalmazásának biztonságosságáról nem mutat ok-okozati összefüggést az inkretin gyógyszerek és a hasnyálmirigy-gyulladás vagy a hasnyálmirigyrák között 3, a figyelmeztetések Mindkét betegség kockázatáról továbbra is az inkretin gyógyszerek (iDPP-4 és arGLP-1) technikai adatlapjai szerepelnek, kiegészítve azt az ajánlást, hogy ne kezdjék el ezeket a terápiákat hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő betegeknél, valamint azt, hogyan lehet kizárni hasnyálmirigy-gyulladás minden olyan gyógyszerrel kezelt betegnél, aki hasi fájdalmat mutat.

A jelenlegi vizsgálatok szerint a glükagon-szerű peptid 1 (R-GLP-1) receptor aktivációjának valószínű szerepe van a rágcsálók hasnyálmirigyrákjának és pajzsmirigyrákának kialakulásában. Emberben azonban az R-GLP-1 expressziója az emberi hasnyálmirigy sejtjeiben és a pajzsmirigy szövetében alacsonyabb vagy hiányzik, ami azt jelenti, hogy az ezzel kapcsolatos humán vizsgálatok eredményei ellentmondásosak és nem meggyőzőek. Embereken végzett megfigyelési vizsgálatok és a klinikai vizsgálatok adatainak elemzése során a hasnyálmirigyrák lehetséges fokozott kockázatát nem bizonyították 4. A pajzsmirigy T-sejtes rákjával vagy a kalcitonin emelkedett szintjével kapcsolatban humán vizsgálatokban sem írtak le szignifikáns összefüggést. .

Kardiovaszkuláris biztonság

Hipoglikémiás hatása mellett az arGLP-1 csökkenti a CVRF-eket, például a súlyt, a szisztolés BP-t (SBP) és kisebb mértékben a diasztolés BP-t (DBP), és javítja a lipidprofilt. Úgy tűnik, hogy az arGLP-1 hatékonyabban csökkenti a súlyt és az SBP-t, miközben a szívritmus nagyobb és tartósabb növekedését, független CVRF-t eredményez, mint a rövid hatású arGLP-1 2,6 .

Az első nem alacsonyabbrendűségi, randomizált, kettős-vak klinikai vizsgálat az arGLP-1 (lixisenatidid) és a placebo placebóhoz viszonyított kardiovaszkuláris hatásainak értékelésére DM2-ben szenvedő betegeknél az ELIXA 7 volt. .

A felvett betegek akut koszorúér-szindrómás DM2-vel rendelkeztek a vizsgálatba való felvételüket megelőző 180 napban. Az elsődleges cél a morbiditásra és a mortalitásra gyakorolt ​​hatások értékelése 4 pontos összesített változóval (MACE-4P): kardiovaszkuláris mortalitás (MCV), nem fatális miokardiális infarktus (MI), nem fatális cerebrovaszkuláris baleset (CVA) és kórházi kezelés instabil angina esetén. Az átlagos követési időszak 25 hónap volt. A lixisenatid nem mutatott szignifikáns különbségeket a MACE-4P megjelenésében a placebóval összehasonlítva (13,4% vs. 13,2%, HR 1,02, 95% CI 0,89-1,17), és nem alacsonyabb rendűséget ért el a placebóval szemben (8. p, a toborzott betegek magas kardiovaszkuláris rizikóval rendelkező, 2-es típusú cukorbetegek voltak, akiket két karra randomizáltak: 1,8 mg/nap liraglutid és placebo csoport. A vizsgálat átlagos követési ideje 3,5 év volt.

A vizsgálat elsődleges MACE-3P végpontja MCV, nem halálos MI és nem halálos stroke volt. A másodlagos végpontok kiterjesztették a kibővített MACE-t koszorúér revaszkularizációval és kórházi kezeléssel instabil angina vagy szívelégtelenség miatt, az egyes MACE komponenseket, a halál összes okát és a mikrovaszkuláris kimeneteleket.

A liraglutid 13% -kal csökkentette az elsődleges végpont előfordulását a placebóhoz képest (13,0% vs. 14,9%, HR 0,87, 95% CI 0,78-0,97), a p 9-es araglp-1 heti adagolásra Spanyolországban még nem került forgalomba. Ez egy randomizált klinikai vizsgálat a placebóhoz képest, amelyet a két előzőhöz hasonlóan magas CVR-rel rendelkező DM2-es betegeknél végeztek (a betegek 83% -ánál volt korábbi CV esemény vagy krónikus vesebetegség [CKD] a kiinduláskor). Ismét az értékelt elsődleges végpont az MCV, a nem halálos MI és a nem halálos stroke-ból álló változó volt.

A szemaglutid kezelés 26% -kal alacsonyabb kockázatot jelentett az elsődleges összetett végpontban (6,6% vs 8,9%, HR 0,74, CI 0,58-0,95; p 10, egy randomizált klinikai vizsgálat, amely 14 752 DM2-ben szenvedő beteget vont be, összehasonlítva az egyszeri 2,0 mg exenatid LAR-val). egy héten át szubkután vagy placebót kaptak 3,2 év alatt. 73,3% -nak volt korábban megállapított CV-betegsége. Ismét az értékelt elsődleges végpont az MCV, a nem fatális MI és a nem fatális stroke alkotta változó volt. Az elsődleges végpont hasonló módon mindkét csoportban (11,4% vs. 12,2% HR 0,91, CI 0,83 -1,00) A célok többi része (CV halál, halálos vagy nem halálos MI, halálos vagy nem halálos stroke, halálos MI, halálos stroke, kórházi kezelés szívelégtelenség miatt, kórházi kezelés akut koszorúér-szindróma miatt) szintén hasonlóak voltak mindkét esetben. A tanulmányhoz kapcsolódó súlyos mellékhatások mindkét csoportban hasonlóak voltak.

A farmakológiai csoport többi komponensének CV biztonságosságát meta-analízissel értékelték, és arra a következtetésre jutottak, hogy az inkretinekkel végzett kezelések nem növelik a CV eseményeket 6, sem a halálozást minden okból 11 .

Bibliográfiai hivatkozások

Bettge K, Kahle M, Abd El Aziz MS, Meier JJ, Nauck MA. A glükagon-szerű peptid-1 receptor agonistákat vizsgáló klinikai vizsgálatok során mellékhatásként jelentett hányinger, hányás és hasmenés előfordulása: A közzétett klinikai vizsgálatok szisztematikus elemzése. Diabetes Obes Metab. 2017. március; 19 (3): 336-47.

Dalsgaard NB, Brønden A, Vilsbøll T, Knop FK. Kardiovaszkuláris biztonság és a GLP-1 receptor agonisták előnyei. Szakértői vélemény Drug Saf. 2017. március; 16 (3): 351-63.

Egan AG, Blind E, Dunder K, De Graeff P, Hummer T, Bourcier T és mtsai. Az inkretin alapú gyógyszerek hasnyálmirigy-biztonsága - FDA és EMA értékelés. N Engl J Med. 2014; 370 (9): 794-7.

Monami M, Nreu B, Scatena A, Cresci B, Andreozzi F, Sesti G és mtsai. A glükagon-szerű peptid-1 receptor agonisták (hasnyálmirigy-gyulladás, hasnyálmirigyrák és kolelithiasis) biztonságossági kérdései: Randomizált, kontrollált vizsgálatok adatai. Diabetes Obes Metab. 2017; 0: 1–9. https://doi.org/10.1111/dom.12926.

Tseng CH, Lee KY, Tseng FH. Frissített áttekintés az inkretin utánzó szerekkel és fokozókkal kapcsolatos rák kockázatáról. J Environ Sci Health C Environ Carcinog Ecotoxicol Rev. 2015; 33 (1): 67-124.

Mannucci E, Monami M. Az inkretin alapú terápiák kardiovaszkuláris biztonsága 2-es típusú cukorbetegségben: az integrált elemzések és a véletlenszerű, kontrollált vizsgálatok szisztematikus áttekintése. Adv Ther. 2017. január; 34. (1): 1–40. doi: 10.1007/s12325-016-0432-4.

Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, Gerstein HC, Køber LV és mtsai; ELIXA nyomozók. Lixisenatid 2-es típusú cukorbetegségben és akut koszorúér-szindrómában szenvedő betegeknél. N Engl J Med. 2015. december 3 .; 373 (23): 2247-57. doi: 10.1056/NEJMoa1509225.

Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA és mtsai; A LEADER Irányító Bizottság a LEADER Trial Investigators nevében. Liraglutid és kardiovaszkuláris eredmények 2-es típusú cukorbetegségben. N Engl J Med. 2016, július 28.; 375 (4): 311-22. doi: 10.1056/NEJMoa1603827.

Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA és munkatársai; FENNTARTVA-6 nyomozók. Semaglutid és kardiovaszkuláris eredmények 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél. N Engl J Med. 2016. szeptember 15.

Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, Thompson VP, Lokhnygina Y, Buse JB és mtsai; EXSCEL Tanulmányi Csoport. Az egyszeri heti exenatid hatása a 2-es típusú cukorbetegség kardiovaszkuláris eredményeire. N Engl J Med. 2017. szeptember 28.; 377 (13): 1228-39.