Klinikai reumatológia a Spanyol Reumatológiai Társaság (SER) és a Mexikói Reumatológiai Főiskola (CMR) tudományos terjesztésének hivatalos szerve. A Reumatológiai Klinika eredeti kutatási cikkeket, vezércikkeket, áttekintéseket, klinikai eseteket és képeket tesz közzé. A publikált tanulmányok főként klinikai és epidemiológiai, de alapkutatások is.
Indexelve:
Index Medicus/MEDLINE, Scopus, ESCI (Emerging Sources Citation Index), IBECS, IME, CINAHL
Kövess minket:
A CiteScore a közzétett cikkenként kapott idézetek átlagos számát méri. Olvass tovább
Az SJR egy tekintélyes mutató, amely azon az elképzelésen alapul, hogy az összes idézet nem egyenlő. Az SJR a Google oldalrangjához hasonló algoritmust használ; a publikáció hatásának mennyiségi és minőségi mértéke.
A SNIP lehetővé teszi a különböző tantárgyakból származó folyóiratok hatásának összehasonlítását, korrigálva az idézés valószínűségében a különböző tantárgyak folyóiratai között fennálló különbségeket.
A csont Paget-kórja (PD) a csontritkulás utáni leggyakoribb csontmetabolikus betegség, amelyet J. Paget írt le 1876-ban. A felnőtt csontváz normális körülményei között az oszteoklaszt (OC) a csont reszorpciójával segíti a homeosztázis fenntartását. egyensúly az oszteoblasztképző aktivitással (OB). PD és más csontrendszeri rendellenességek esetén az OC a "gonosz" sejt. Ebben a betegségben az OC reszorpciós funkciója nagymértékben megnövekszik számának, méretének és reszorpciós aktivitásának növekedése miatt. Az OB több csont építésével próbál kompenzálni, de nem képes normális csontot építeni, és végül szegény és rendezetlen csontot épít. Mindez egy kontrollálatlan csontvázba kerül, amelynek eredménye egy gyengébb és deformáltabb csont, amelynek nagyobb a törésveszélye, és sérülést okozhat a szomszédos szervekben 1 .
Ennek a túlzott oszteoklasztikus aktivitásnak és funkciónak az oka a PD-ben nincs teljesen megmagyarázva, de a genetikai és környezeti tényezők fontosnak tűnnek.
A PD kezelés célja az OC aktivitásának a sejtciklusának minden egyes szakaszában való eredetének lassítása osteoclastogenezissel, vándorlásával, adhéziójával és reszorpciójával, valamint apoptózissal történő halálával.
A Paget-betegség ideális kezelési módja a csontfájdalom kiküszöbölése, a csont átalakításának normalizálása, a csontstruktúra normális helyreállítása, valamint a kiújulások és szövődmények megelőzése.
A PD kezelésében manapság alkalmazott gyógyszerek a biszfoszfonátok, amelyek lassíthatják az oszteoklaszt aktivitást a normalitásig, könnyen beadhatók, elfogadható tolerálhatósággal bírnak, nem változtatják meg az mineralizációt és normalizálják a csontszövet szerkezetét.
Erős biszfoszfonátjaink vannak, de a hosszú távú kezelés megakadályozza-e a kóros mikroarchitektúrát és klinikai előnyöket biztosít? "Megfelelően elfogadott" információ áll rendelkezésre arról, hogy a jó biokémiai kontroll javítja a csontfájdalmat, megakadályozza a neurológiai szindrómákat, immobilizációval szabályozza a hiperkalcémiát és javítja a másodlagos szívelégtelenséget. Azt is látták, hogy a kezelés után de novo képződött csont lamellás. Hasonlóképpen, a betegség radiológiai progressziója kedvezően módosul. Mindezek ellenére továbbra is fennáll a kérdés: a kezelés hosszú távon megakadályozza-e a töréseket és a másodlagos csontdeformációkat. A tünetek nélküli PD szövődmények megjelenésének elkerülése érdekében a korai kezelés hatásáról sem készültek tanulmányok. Ezekben az esetekben spekulatív álláspontot kell elfogadni.
A PD kezelésének vannak abszolút javallatai, mások relatív, de mindig figyelembe kell venni a várható élettartamot, a beteg életkorát és klinikai állapotát. Az abszolút indikációk azok, amelyek nem vetnek fel vitát a kezelés megalapozásáról (1. táblázat). Ami a relatív jelzéseket illeti, nem mindenki fogadja el őket, mivel kellő bizonyíték nélkül intuitív okokon alapulnak. Ezek a jelzések biokémiai markerekkel vagy képalkotó technikákkal kimutatott tünetmentes aktív betegség lenne. A kezelés alkalmazása ezekben az esetekben arra késztet bennünket, hogy keressük az oszteoklasztikus aktivitás és a betegség ellenőrzését, és elkerüljük a szövődményeket; azonban nincs bizonyíték arra, hogy megakadályozzák a szövődmények előfordulását, de a klinikai intuíció arra enged bennünket gondolni, hogy ez valószínű.
A páciens nem kezelésének egyetlen oka a tünetek hiányában lehet azokban az esetekben, amikor a szövődmények megjelenése valószínűtlen (a csípőcsík, keresztcsont, lapockák és bordák érintettsége).
Önkényes módon azt mondhatjuk, hogy visszaesés van, amikor az alkalikus foszfatáz 25% -kal emelkedik az elért legalacsonyabb érték fölé vagy a normalitás felső határa felett.
Gyógyszerek Paget-kór kezelésére
A PD-hez leggyakrabban használt gyógyszerek a biszfoszfonátok, és az amino-biszfoszfonátok megjelenésével a terápiás válasz nagyobb volt. A 2. táblázat bemutatja a PD-ben Spanyolországban jóváhagyott biszfoszfonátokat, és a PD-ben vagy a kísérleti fázisban 2,3 hasznos vegyületeket. Az 1. ábra összefoglalja a PD-ben alkalmazott különféle biszfoszfonátok válaszát.
1. ábra A különböző biszfoszfonátok válaszai. ALN: alendronát; APD: pamidronát; iv.: intravénás; IBD: ibandronát; p.o .: szájon át; RSD: risedronát; TLD: tiludronát; ZLD: zoledronát.
Az etán-1-hidroxi, 1-biszfoszfonát volt az első biszfoszfonát, amelyet PD-ben használtak, az alkalmazott dózis 5 mg/testtömeg-kg/nap volt 6 hónapig, és étkezés nélkül kellett beadni. A 7,5 mg/kg/napnál nagyobb dózisokat vagy a 6 hónapnál hosszabb periódusokat nem alkalmazták, mert gátolták az mineralizációt és elősegítették az osteomalacia megjelenését. Káros hatásai között szerepelt a már meglévő fájdalom 5-10% -os súlyosbodása és a megnövekedett tubuláris foszfát visszaszívódás miatt másodlagos hiperfoszfatémia. Klinikai hatásait tekintve a csontfájdalom körülbelül 50% -kal csökkent, és a csontforgalom csökkenése 40-60% között mozgott a vizsgálatok szerint. Ez a csökkenés kifejezettebb és elhúzódóbb volt a kis aktivitású betegeknél; A kezelés végén néhány hónap múlva reaktiválódást figyeltek meg, és néhány betegnél a későbbi kezelések során a gyógyszerrel szembeni rezisztenciát figyelték meg, de az etidronáttal szembeni rezisztencia nem jelent más biszfoszfonátokkal szembeni rezisztenciát. Az etidronátot ma már nem használják a PD kezelésében, mivel az új biszfoszfonátok felülmúlják 2,4,5 .
A klór-4-fenil-tiometilén-biszfoszfonát nagyobb hatékonyságú, mint az etidronát. Az adagolási rend orálisan 400 mg/nap dózisban, 12 héten át; megfelelő kalciumbevitel és D-vitamin koncentráció ajánlott. Jól tolerálható, mellékhatásai általában a kezelés korai szakaszában jelentkeznek; főleg gyomor-bélrendszeri, például hasi fájdalom, hasmenés, hányinger és hányás, előfordulásuk és súlyosságuk a dózistól függ. A terápiás válasz tekintetében az alkalikus foszfatáz (FA) csökkenését tapasztalták, amely a vizsgálatoktól függően 30,5 és 76,1% között változik; az AF-értékek normalizálódása a kezelés végén 27 és 38% között mozog, és egy év után normalizálódtak 69% -on 7-10 .
Egy összehasonlító vizsgálatban a tiludronát és az etidronát között PD-ben a jelzett dózisok esetén az AF 50% -os vagy annál nagyobb csökkenést mutatott tiludronáttal, 60% 3 hónap után és 70% 6 hónapon keresztül, míg etidronáttal ez a csökkenés 25% volt. 6 hónap. A válasz hiányát tapasztalták ebben a vizsgálatban, az AF csökkenése kevesebb, mint 25%, az etidronáttal 51%, a tiludronáttal pedig 17%. A tiludronát hatékonyabb volt, mint az etidronát 11 .
A tiludronátra adott válasz általában az első 3 hónapban jelentkezik, és 18 hónapig is tarthat. Javasoljuk, hogy 6 hónap előtt ne ismételje meg az új kezelési ciklust.
Az [1-hidroxi-2- (3-piridinil) -etilidén] -bisz [foszfonsav] -nátrium-só már biszfoszfonát egy piridinil-csoporttal, amely ciklusos szerkezetében nitrogéncsoportot integrál. Az ajánlott adag 30 mg/nap orálisan 2 hónapig; megfelelő kalcium- és D-vitamin-bevitelnek is kell lennie.
Károsító hatásai elsősorban emésztőrendszeri, például hasmenés, hasi fájdalom, hányinger, székrekedés és vastagbélgyulladás. Emellett arthralgia, fejfájás és szédülés, ritkábban hypocalcaemia, hypophosphatemia, bőrkiütés és a dysphagia, a nyelőcsőgyulladás és a nyelőcső fekélyének elméleti kockázata is vezethet. Ellenjavallt allergia, kreatinin-clearance esetén 12 .
Ami a klinikai hatékonyságát illeti, a különféle klinikai vizsgálatokban 28 és 84 napos iránymutatással, valamint AF-számokkal mért betegségaktivitással, a normálitás magas értékének 4-szeresével, az AF csökkenése 66, illetve 80% között volt. Brown és mtsai tanulmányában 10, 20 és 30 mg/nap risedronát dózisokkal azt tapasztalták, hogy a csökkenés nagyobb volt a 30 mg/nap dózissal, az AF 72% -kal csökkent és normalizálódott. 14%. Az 56 és 84 napos 30 mg/nap dózisú vizsgálatokban az AF 66 és 80% -kal csökkent, és egy második ciklusban az AF normalizálódása 54 és 65% 3,13-19 .
A risedronát és az etidronát összehasonlító vizsgálatában az AF csökkenése 70, illetve 30% volt, 12 hónapos korban pedig 71 és 15%, illetve 18 hónapos korban 59 és 10% volt, ami nagyobb választ adott a risedronáttal és kevesebb visszaeséssel . Hasonlóképpen, a risedronátra adott válasz nem változott azokban az esetekben, ahol korábban etidronáttal 20 kezelték .
Közzétett vizsgálatok szerint a risedronát hatékonyan csökkentette a fájdalmat, sőt annak eltűnését is. Radiológiailag az oszteolitikus front csökkenését tapasztaltuk az első 6 hónapban, amely korrelált a Paget 21 aktivitás markerekkel. A szövettani elemzés lamelláris csontképződést mutatott ki, anélkül, hogy a Paget befolyásolta volna a csontszövet mineralizációs rendellenességét.
A 3-amino-hidroxi-propilén-1,1-biszfoszfonát alkalmazása intravénás. Különböző dózisokat és irányelveket tettek közzé ezzel a gyógyszerrel, de végül a teljes jóváhagyott dózis 180-210 mg volt intravénásan feloldva 250 ml 0,9% -os fiziológiás sóoldatban vagy 5% -os glükózban, amelyet 2-4 óra alatt kell beadni, és az alkalmazási irányelvek kettő: az egyik 30 mg/hét hetente egyszer 6 hétig vagy 60 mg/hét kéthetente; utóbbiban az első adagot 30 mg-mal kell kezdeni. A kalcium- és a D-vitamin-kiegészítők a bekövetkező csontgátlás miatt ajánlottak 22 .
Mellékhatások: lázas reakció, influenzaszerű tünetek, hipokalcémia, hányinger és hányás, hasmenés, fejfájás és csontfájdalom; egyéb ritkább hatások a helyi reakciók és a phlebitis, izgatottság, zavartság, hipomagnémia vagy egyéb elektrolit-zavarok, hipotenzió, magas vérnyomás, limfocitopénia és vérdiszkrasiák. Ellenjavallt, mint a legtöbb biszfoszfonát, súlyos veseelégtelenségben, súlyos enterocolitisben és allergiában a gyógyszerre vagy más biszfoszfonátokra.
Klinikai hatásait tekintve kimutatták, hogy 70% -os fájdalomcsillapítást és remissziót produkál a csontreszorpció elnyomásával, majd az AF csökkenésével. A csökkenés gyorsabban következik be, mint más biszfoszfonátoknál, a remisszió ideje alacsony aktivitás esetén hosszabb, nagyobb aktivitás esetén pedig rövidebb és rövidebb. A remisszió a sorozat szerint 50% 2 évnél, 25% 4 évnél. Ezt az elnyomást csont szcintigráfiával értékelték. Szövettanilag csökken a csontforgalom, lamináris csontképződéssel, és nincs változás a csont mineralizációjában 23-27 .
Bizonyos esetekben részleges rezisztenciát figyeltek meg 2 vagy több kezelési ciklus után; ez nem jelenti a másik biszfoszfonátra adott válasz hiányát.
Nemrégiben beépítették a PD kezelésébe, ez egy harmadik generációs biszfoszfonát, nagy antireszorptív erővel. Egy második N atom egy imidazol-heterociklusos csoportot eredményez. Dózisa 5 mg intravénásan, 15 percnél hosszabb idő múlva. Megfelelő D-vitamin bevitel ajánlott, és a zoledronát beadása után legalább 10 napig megfelelő kalciumpótlást, legalább 500 mg elemi kalciumot biztosít, napi 2 alkalommal.
A legfontosabb tanulmány a zoledronát és a risedronát összehasonlító vizsgálata 350 betegnél, amelynek során választ kaptak arra az esetre, amikor az AF több mint 75% -kal csökkent az eredeti értékhez képest, vagy normalizálódott. Ebben a tanulmányban zoledronáttal 96,6% -os, risedronáttal 74,3% -os, 88,6, illetve 57,9% -os AF normalizálódást figyeltek meg. 6 hónapos kezelés után (medián, 190 nap) a válaszveszteség 0,9% volt zoledronáttal és 25,6% risedronáttal (p 28,29 .
Egyéb biszfoszfonátok, amelyek hasznosak a PD-ben vagy a kísérletekben
Közöttünk van:
Klodronát: daganatos hiperkalcémia esetén forgalmazzák. A klinikai vizsgálatok során az alkalmazott dózisok változóak voltak, 400 és 2400 mg/nap között; az optimális adag 800 mg/nap 6 hónapig szájon át. Hatása hasonló az etidronát 30-hoz .
Alendronát: egy amino-biszfoszfonát, amelynek szokásos adagja 40 mg/nap orálisan, 6 hónapig; a biokémiai markerek normalizálása az esetek több mint 50% -ában fordul elő. A pamidronáttal végzett összehasonlító vizsgálatban mindkettő hatékonynak bizonyult a PD 31,32-ben. Spanyolországban nem engedélyezték PD-re, de az FDA jóváhagyta.
Neridronát: kevés tanulmány van. Egy 32 beteggel végzett vizsgálatban intravénásan adták be, és az AF normalizálódása 65% -ban volt megfigyelhető; a válasz a 12. hónapban maradt fenn 33 .
Ibandronát: 2 mg intravénás dózissal végzett klinikai vizsgálatban 24 beteg 45% -ában normalizálták az AF-t, 12 hónap után megismétlődve. Nem mutattak ellenállást a következő adagokkal szemben. Mellékhatásai a szokásosak voltak: láz, fejfájás, leukocytopenia és helyi reakció 34 .
Olpadronát: kevés tanulmány is van. 12 napig szájon át alkalmazott 200 mg-os dózissal az AF normalizálódása 87% volt, a válasz pedig 12 hónapon keresztül 60% -ban 35 .
Egyéb terápiák: ezek közül a plicamicin vagy a mitramicin, amely az aktomicin D-vel rokon citosztatikus anyag, az új biszfoszfonátok megjelenésével és annak jelentős vese-, máj- és medulláris toxicitása miatt felhagyott alkalmazásával. Nem engedélyezett a PD 36 kezelésére. A kezelés-rezisztens tumoros hiperkalcémiában alkalmazott gallium-nitrátot Paget-ben alkalmazták, ha a terápia sikertelen volt, de hatásának időtartama korlátozott, és a relapszusok gyakoriak 37 .
Jövőbeni terápiák: továbbra is tanulmányozzák a PD új terápiáit, köztük a közelmúltban közzétett rekombináns szubkután osteoprotegerint, amelyet 2 juvenilis PD ikernél alkalmaztak, és megfigyelték a csontreszorpció N-telopeptiddel mért elnyomását .
Klinikai Reumatológiai Szolgálat. La Paz Egyetemi Kórház.
Paseo de la Castellana, 261. 28046 Madrid. Spanyolország.