Az Alzheimer-kór (AD) a leggyakoribb típusú demencia, amely az Egyesült Államokban körülbelül 5,7 millió embert érint, és az előrejelzések szerint 2050-re 14 millióra nőhet.

Az Alzheimer-kór (AD) megmagyarázhatatlan öröklődésének egy része olyan ritka változatoknak tudható be, amelyek hatásait a genom egészére kiterjedő társulási vizsgálatok nem rögzítik, mert statisztikailag szignifikáns asszociációk megfigyeléséhez nagyon nagy mintákra van szükség.

mutációk

A Bostoni Egyetem Orvostudományi Karával (Boston, MA, USA) együttműködő tudóscsoport teljes exomszekvenálást (WES) hajtott végre a nem hispán európai származású (EA) résztvevőktől kapott DNS-mintákon és a spanyol egyének csoportján. Karib-térség, amelyet túl kicsinek tartottak ahhoz, hogy részt vegyen ebben a tanulmányban. Összesen 5617 AD-ben szenvedő résztvevő teljesítette a Neurológiai és Kommunikációs Betegségek és Stroke/Alzheimer-kór és a kapcsolódó betegségek Szövetségének kritériumait az Alzheimer-kór lehetséges, valószínű vagy végleges klinikai diagnózisa érdekében klinikai és/vagy neuropatológiai vizsgálat után, és 4594 kontroll normális megismerés.

A teljes genomból és az AD-hez korábban társított 95 génből származó kisebb allélokat, az AD-hez kapcsolódó tulajdonságokat vagy más demenciákat táblázattuk és szűrtük, hogy meghatározzuk a várható funkcionális hatást és előfordulást az AD-ben szenvedő résztvevőknél, de a kontrollokban nem. Az új asszociációk felfedezésének bővítése és javítása érdekében a csapat értékelte az Utah népességadatbázisában azonosított 19 unokatestvér által elkövetett unokatestvérpárból származó WES-adatokat, amelyek olyan törzskönyvhez tartoznak, amelyek statisztikailag meghaladják az AD kockázatát. . Csak a három szekvenáló központ által használt Illumina (San Diego, Kalifornia, USA) és Nimblegen (Madison, WI, USA) készletek által elfoglalt célterületeket átfedő változatok kerültek be.

A tudósok arról számoltak be, hogy az 5617 AD-ben szenvedő résztvevő között 57,0% nő volt; átlagos életkor, 76,4 ± 9,3 év, és a 4594 kontroll között 59,0% volt nő; átlagos életkor, 86,5 ± 4,5 év; Összesen 24 változatot figyeltek meg 19 gén közepes vagy magas funkcionális hatásával 10 vagy több AD-ben szenvedő résztvevőnél, de a kontrollokban nem. Ezek a variánsok egy nonszensz mutációt (rs149307620 [p.A284T], n = 10) tartalmaztak a NOTCH3-ban, egy olyan génben, amelyben a kódoló mutációk autoszomális domináns arteriopathiával, subcorticalis infarktusokkal és leukoencephalopathiával (CADASIL) társultak, amelyet szintén azonosítottak egy résztvevővel AD és enyhe kognitív károsodásban szenvedő résztvevőnél a teljes genomszekvenálási adatsorozatban.

Négy AD-ben szenvedő résztvevő hordozta a nagy hatású TREM2 rs104894002 (p.Q33X) mutációt, amely homozigóta okozza a Nasu-Hakola-kórt, egy ritka rendellenességet, amelyet korán kialakuló demencia és multifokális csontciszták jellemeznek, ami a mutáció közbenső öröklődésének modelljére utal. A kontrollokhoz képest az AD-ben szenvedő résztvevőknél szignifikánsan nagyobb volt a káros, ritka kódoló variánsok száma a demenciával társult génekben (2314 vs. 3335 kumulatív variáns, ill.

A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy ugyanazon gén különböző mutációi vagy a mutáció változó dózisa összefüggésbe hozható a meghatározott demenciák kimenetelével. Ezek a megállapítások arra utalnak, hogy a fehérjék szerkezetében vagy mennyiségében jelentkező kicsi különbségek összefüggésben lehetnek a különböző klinikai kimenetelekkel. Ezeknek a genotípus-fenotípus asszociációknak a megértése jobban megértheti a mutációk kórokozó természetét, és támpontokat kínálhat új terápiás célpontok kifejlesztéséhez. A tanulmány 2019. március 29-én jelent meg a JAMA Network Open magazinban.