A zebrafish (Danio rerio) egy feltörekvő modell organizmus a kutatás világában, számos előnye miatt, összehasonlítva a klasszikusan alkalmazott laboratóriumi egerekkel

Oszd meg a cikket

A zebrafish (Danio rerio) egy feltörekvő modellszervezet a kutatás világában, számos előnye miatt, összehasonlítva a klasszikusan alkalmazott laboratóriumi egerekkel: nagy mennyiségben tarthatók egyszerű létesítményekben, nagy a reprodukciós sebességük, gyors az embrionális és a lárvák fejlődése, az élet első napjaiban teljesen átlátszóak és könnyen manipulálhatók genetikai szinten (mutáns és transzgén egyedek könnyű termelése). Emellett genomja évek óta teljesen szekvenálva van, és számos genetikai hasonlóságot mutat az emlősökkel. Ezért széles körben használják a biomedicinában toxikológiai és farmakológiai vizsgálatokhoz, neurobiológiához, különböző természetű betegségekhez (izomdisztrófia, rák, Alzheimer, Parkinson-kór, szív- és érrendszeri betegségek, szorongás stb.). De ha valami valóban forradalmasítja a kutatás világát ma, akkor az az öregedési folyamat és az összes kapcsolódó tényező. És természetesen a zebrafish egyre inkább az élen jár ebben a fajta kutatásban.

sokat

Azonban még mindig messze vagyunk attól, hogy megértsük az öregedéssel járó összes tényezőt. Valójában úgy tűnik, hogy immunrendszerünk alapvető szerepet játszik. Gerinces állatokban a RAG1 fehérje alapvető szerepet játszik az adaptív immunválaszban, mivel felelős a testben természetesen létező, valamint kifejezetten fertőzés vagy oltási folyamat ellen termelődő antitestek sokféle termeléséért. Ezért elengedhetetlen a helyes immunológiai "memória" kialakulásához. Ezenkívül részt vesz a T-limfociták receptorainak repertoárjának kialakításában, felelős a különböző kórokozók felismeréséért és a fertőzésre adott helyes válasz kiváltásáért.

Emlősökben a mutációk jelenléte a Rag1 génben hiányt okoz az adaptív immunrendszerben, és elveszíti a limfociták létrehozásának képességét. Éppen ezért ez a mutáció, amikor homozigóta, az egyéneket súlyos immunhiányban szenved, ami növeli fogékonyságát bármely fertőző betegségre. Ennek a génnek a zebrafish-ban (és minden halban) mutációja azonban nem jelenti a fertőzés iránti fokozott hajlamot. Valójában ezek az állatok még ellenállóbbak a fertőző eredetű betegségekkel szemben, mivel adaptív immunitás hiányában fokozzák veleszületett immunválaszukat, vagyis az első védelmi vonalat a betegségek ellen, és ehhez nincs szükség antitestek termelésére. Ez a nagy különbség az emlősökkel szemben azt mutatja, hogy az immunrendszerünk és a halak közötti nagy hasonlóság ellenére az utóbbiak veleszületett immunrendszerrel rendelkeznek, valószínűleg sokkal hatékonyabbak, mint a miénk.

De a Rag1 génnek ez a mutációja a zebrafish-ban a szervezet idő előtti öregedésével is összefüggésben van. Az ebben a génben hiányos halak felezési ideje rövidebb, és az életkornak megfelelő morfológiai változásoktól szenvednek, például a retina és a máj romlásától. Ezek az öregedéssel összefüggő rendellenességek az úgynevezett öregedő sejtek felhalmozódása következtében keletkeznek, amelyek azok a sejtek, amelyek DNS-károsodásuk helyrehozásának lehetetlenségét figyelembe véve késleltetési állapotba kerülnek, ami elvezetésre készteti őket, hogy megosszák, de maradnak a szövetekben. Az ilyen típusú sejtek felhalmozódása a szövetek javító képességének hiányához vezet, és a gyulladás túlzott mértékű növekedéséhez vezet, mivel annak ellenére, hogy ebben a látencia állapotban maradnak, ezek az öregedő sejtek nagy mennyiségű gyulladásgátló citokint termelnek, amelyek viszont több szövetkárosodást okoznak.

De miért generálja a zebrafish Rag1 gén mutációja ezt a korai öregedést? Számos lehetőség merül fel. Egyrészt a túlzott veleszületett immunitás előgyulladásos állapotot és oxidatív stresszt (oxigéngyökök termelődése) generálhat, amelyek károsítják a DNS-t. Ezenkívül a RAG1 fehérje természetéből adódóan, amely képes a DNS-fragmensek vágására és összeillesztésére az antitestek teljes skálájának előállításához, ez befolyásolhatja a sejt DNS más területeinek helyreállításának képességét. Végül, ennek a fehérjének a hiánya miatt a gerinceseknél hiányoznak az érett limfociták, amelyek elengedhetetlenek az öregedő sejtek testből történő eltávolításakor. Bármi legyen is a mutáció első következménye, pozitív visszajelzést generál, amely több DNS-károsodáshoz, több gyulladáshoz és az oxigéngyökök fokozott termeléséhez vezet. Mindezek az életkorral összefüggő tényezők a kromoszómák telomerjeinek rövidüléséhez, az öregedés fő jelzőjéhez, az antioxidáns molekulák termelési kapacitásának csökkenéséhez vezetnek a felesleges oxidatív stressz ellensúlyozásához és a DNS javító képességének csökkenéséhez.

A Rag1 mutáns egyedek és a nem mutált egyedek metabolomjának (a szervezet metabolitjainak repertoárja) elemzése kimutatta, hogy a mutáns zebrafish-k számos metabolitban súlyosan hiányosak. De vajon a mutáns halak hiánya közvetlenül összefügg-e a korai öregedéssel? Bár ezeknek a metabolitoknak az antioxidáns hatásait már in vitro tesztelték, először egy élő szervezetben alkalmaztuk az öregedés elleni hatásának vizsgálatára. Valójában képesek voltunk értékelni a különböző vegyületek hatékonyságát, amelyek képesek csökkenteni az öregedő sejtek felhalmozódását és ellensúlyozni az életkorral járó hatásokat. Ezért ezeket a metabolitokat vonzó vegyületekként feltételezik, hogy enyhítsék az idő múlásával előidézett káros hatásokat.