A nefrológia a spanyol Nefrológiai Társaság hivatalos kiadványa. A folyóirat cikkeket közöl a nephrológiával, a magas vérnyomással, a dialízissel és a vesetranszplantációval kapcsolatos alapvető vagy klinikai kutatásokról. A folyóirat követi a szakértői értékelési rendszer előírásait, így minden eredeti cikket a bizottság és a külső bírálók is értékelnek. A folyóirat spanyol vagy angol nyelven írt cikkeket fogad el. A nefrológia az International Journal of Medical Journal Editors (ICMJE) és az Etikai Kiadványok Bizottsága (COPE) publikációs szabványait követi.

Indexelve:

MEDLINE, EMBASE, IME, IBEC, Scopus és SCIE/JCR

Kövess minket:

Az impakt faktor az előző két évben a kiadványban megjelent művek átlagosan egy évben kapott idézetek számát méri.

A CiteScore a közzétett cikkenként kapott idézetek átlagos számát méri. Olvass tovább

Az SJR egy tekintélyes mutató, amely azon az elképzelésen alapul, hogy az összes idézet nem egyenlő. Az SJR a Google oldalrangjához hasonló algoritmust használ; a publikáció hatásának mennyiségi és minőségi mértéke.

A SNIP lehetővé teszi a különböző tantárgyakból származó folyóiratok hatásának összehasonlítását, korrigálva az idézés valószínűségében a különböző tantárgyak folyóiratai között fennálló különbségeket.

használja

Az autoszomális domináns policisztás vesebetegség (ADPKD) az ESRD gyakori oka felnőtteknél. Jelenleg nincs külön kezelése, de az utóbbi években nagy előrelépés történt a citogenezis folyamatának megértésében és a betegség patogenezisének megértésében. Egyértelmű bizonyítékok támasztják alá a hámsejtek proliferációjának, a transzepitheliális folyadék szekréciójának és az extracelluláris mátrix átalakításának túlsúlyát. Ezen bizonyítékok alapján és a vese térfogatának progresszióját hatékonysági paraméterként különféle terápiás megközelítéseket tesztelnek az ADPKD szempontjából (I. táblázat).

AZ ÚJ TERAPEUTIKAI CÉLOKAT KÉPZŐ POLITIKAI EPITELI SEJT FENOTÍPUS VÁLTOZTATÁSAI

A policisztás hámsejtben leírt változások többszörösek, ennek ellenére még sok mindent tudni kell. Csak azokra a változásokra fogunk összpontosítani, amelyek terápiás lehetőségeket eredményeznek.

Az 1. és 2. policisztineket (PQ1, PQ2) találták többek között az elsődleges csillókban. Felmerült, hogy ezek a csillók áramlásérzékelőként működnek a vesetubulusban, és az áramlásra reagálva kalcium beáramlást idéznek elő a sejtbe, amelyet a kationcsatornaként működő PQ2 közvetít. A rendellenes PQ2 (vagy a kettő közötti kölcsönhatás miatt kóros PQ1) az intracelluláris kalcium csökkenéséhez vezetne. Másrészt bizonyíték arra, hogy a cAMP szintje megemelkedett ebben a betegségben. Az alacsony intracelluláris kalcium proliferatív választ idézhet elő a megnövekedett cAMP-szintre, amely antiproliferatív hatású egy normális hámsejtben. Kimutatták, hogy a megemelt cAMP fontos szerepet játszik a folyadék szekréciójában is. A PQ1 kötődik a G fehérjékhez, amelyek általában a fehérjéhez kötött receptorokra hatnak, amelyeknek a funkciója a cAMP gátlása. Ezért a PQ1 hiánya vagy a kóros PQ1 a cAMP növekedését feltételezi. Ez a cAMP megkönnyíti az aquaporin 2 vándorlását az apikális membránba különféle mechanizmusok révén, növelve az 1. membrán ozmotikus permeabilitását (1. ábra).

Az ADPKD-ben korai koncentrációs hiba lép fel a ciszták által történő vesebontás előtt, amelynek feltehetően az aquaporin 2 apikális membránra történő nem megfelelő transzlokációja vezethető vissza, valószínűleg az F-aktin depolimerizációjának hibája miatt másodlagos. al., kimutatták a vazopresszin káros szerepét a policisztás vesékben. A vazopresszin génhez kiütési patkányok felhasználásával és policisztás patkányokkal való keresztezéssel kimutatták, hogy vazopresszin nélküli policisztás patkányoknál gyakorlatilag nem alakul ki betegség, míg exogén vazopresszin beadása esetén policisztás betegség alakul ki 2. Ez a megfigyelés alátámasztja a vazopresszin kulcsszerepét a citogenezisben.

Másrészt a PQ1 és a tuberin közötti kölcsönhatást mutatták be: A tuberin a TSC2 gén által kódolt fehérje, amely a tuberous sclerosis 2 formájának egyikét okozza. Úgy tűnik, hogy a PQ1 szabályozza az mTOR-t (a rapamicin emlős célpontja) a MAP és a Ser kinázok 3 révén. Az mTOR serkenti a sejtek növekedését és szaporodását, másrészt az mTOR gátlása kedvez az apoptózisnak. A tuberin-hamartin komplex (a TSC1 gén által kódolt fehérje) gátolja az mTOR-t. Bizonyíték van arra, hogy a PQ1 kölcsönhatásba lép a tuberinnel, de közvetlenül az mTOR-tal is. Ily módon a PQ1 diszfunkció mTOR aktivációhoz vezetne. A vese hámsejtjei magas mTOR aktivitást mutatnak a posztnatális fejlődésben, míg felnőttkorban gyakorlatilag inaktívak, csak vese "javítás" esetén aktiválódnak (pl. Kompenzatív vese hipertrófia, veseelzáródás). Az mTOR aktivációjának bemutatása policisztás vesékben arra utal, hogy ez egy folyamatos "haszontalan" javító mechanizmus, amely elősegíti az extracelluláris mátrix lerakódását, proliferációját és fibrózisát. .

A vese térfogata, mint a PKRAD-KEZELÉS HATÉKONYSÁGÁNAK MÉRTÉKE

Az ADPKD vesefunkciójának lassú romlása, valamint a kezelés várható hatástalansága előrehaladott veseelégtelenségi fázisokban szükségessé tette a betegség progressziójának objektív mérésének validálását. Az NIH szponzorált egy nagy észak-amerikai multicentrikus tanulmányt erre a célra: CRISP (Consortium for Radiologic Imaging Studies of PKD). A legrelevánsabb eredmény az a bizonyíték volt, hogy az MRI a legjobb technika a cisztás és a vese térfogatának változásainak megbecsülésére ebben a betegségben, rövid utánkövetési időszakok esetén. Azt tapasztalták, hogy a vese "növekedési" sebessége állandó marad egy adott beteg esetében, hogy egy adott életkorban a nagyobb veséjű beteg gyorsabban fejlődik, és hogy a 750 cm3-nél nagyobb vese térfogat rossz prognosztikai tényező a betegség előrehaladásához 5, 6. .

Vazopresszin receptor antagonisták

A V2 receptorok a fő sejtek bazolaterális membránján helyezkednek el a disztális tubulus utolsó részében és a gyűjtőcsatorna mentén. Ezek a receptorok egy olyan G fehérjéhez kapcsolódnak, amely serkenti a cAMP termelését.

A vazopresszin hatása a V2 receptorokon keresztül a gyűjtőcsatornákból származó hámsejtek cAMP szintjére, a cAMP citogén hatásával együtt arra az ötletre vezetett, hogy a policisztás állatmodelleket a vazopresszin V2 receptorainak antagonistáival kezeljék. Kezdetben a V2: OPC-31260 antagonistát használták domináns, recesszív policisztás betegség és nephronoptysis állatmodelljeiben, biztató eredménnyel. Ezt követően az OPC-41061 antagonistát (Tolvaptan) alkalmazták, mivel ez volt a legmagasabb affinitással az emberi V2 receptorokkal szemben PCK patkányokban. Kimutatták, hogy nagyon hatékony a cAMP-szint, a vese súly, a cisztás térfogat, a fibrózis, valamint az apoptotikus és mitotikus indexek csökkentésében. Mivel a májban nem voltak V2 receptorok, a máj cisztás patológiájának javulását nem észlelték 8 .

Normál vesefunkciójú policisztás betegek IIb fázisú vizsgálatában kiváló toleranciát és hatékonyságot igazoltak napi 60 és 480 mg közötti dózisokkal 9. A vizeletmennyiség térfogata, a nokturia gyakorisága, a 24 órás vizelet ozmolaritása és a natraemia összefüggésben állt a Tolvaptan adagjával.

A TEMPO III/IV (Tolvaptan Efficay és biztonság a policisztás vesebetegségek kezelésében és eredményei) klinikai vizsgálat jelenleg zajlik. A cél az, hogy 3 éves kezelés után a vese mennyiségére gyakorolt ​​hatást mérjük MRI-vel mérve, a dózis 60 és 120 mg tolvaptán közötti emelésével. A tanulmány több központú (125 kórház Európában, Észak- és Dél-Amerikában, Ausztráliában és Japánban), és 1500 felnőtt (18 és 50 év közötti) beteg felvételét tervezi, akiknek glomeruláris szűrési sebessége meghaladja a 60 ml/perc értéket, és a a betegség (vese térfogata> 750 cm3). Az első felvétel 2007 márciusában történt, és várhatóan 2011-ben fejeződik be. Spanyolországot kizárták ebből a klinikai vizsgálatból, mivel a promóter laboratórium (OTSUKA) egyet nem értett a hazánkban végzett klinikai vizsgálatok jogi vonatkozásával.

Szomatosztatin analógok

A szomatosztatin egy 14 aminosav ciklikus peptid, amelyet a hasnyálmirigy-szigetek, a gyomor-bél traktus, az idegrendszer és a pajzsmirigy D-sejtjei választanak ki. Az a bizonyíték, hogy a szomatosztatin csökkenti a cAMP-t, valamint a szomatosztatint kapó hipofízis-adenómában szenvedő policisztás betegek csökkent veseméretének megfigyelése, felvetette annak lehetséges hasznosságát az ADPKD 10-ben. A vazopresszin-antagonistákkal ellentétben a szomatosztatin-analógok hatással vannak a policisztás májbetegségre.

Ruggeneti et al. Tanulmányában 12 beteg bizonyította az Octreotide kezelés egyértelmű hatékonyságát a vese térfogatának csökkentésében 10 .

Jelenleg 2 klinikai vizsgálat van folyamatban az Octreotide-tal: a Mario Negri Intézet III. Fázisa a vesék romlásának lassításának hatékonyságának értékelése és a Mayo Klinika II/III. Fázisa a masszív policisztás májbetegség hatékonyságának felmérésére.

MTOR inhibitorok

A policisztás sejtekben az mTOR aktiválódásának bizonyítékai miatt e molekula inhibitorai vonzó terápiás lehetőséggé váltak az ADPKD számára.

A szirolimusz egy Streptomyces hygroscopicus-ból izolált makrociklusos lakton, amelyet immunszuppresszív szerként fejlesztettek ki a szerv kilökődésének megelőzésére alacsony vagy közepes immunológiai kockázatú felnőtt betegeknél, akik veseátültetést kapnak.

Az Everolimus egy makrolid antibiotikum, amely az intracelluláris FKBP fehérjéhez kötődik, gátolva az mTOR-t. A szirolimusz aktív orális származéka, rövidebb felezési idővel és nagyobb biohasznosulással.

Mind a szirolimus, mind az Everolimus gátolja a sejtek növekedését és szaporodását, miközben fokozza az apoptózist az mTOR által közvetített jelkaszkád gátlásával. Ezeket a gyógyszereket, amelyeket eredetileg a kilökődés megelőzésére használtak, egyes glomerulonephritis, daganatok, refrakter uveitis kezelésében és sztentek burkolataként alkalmazzák a koszorúér-restenosis megelőzésére. Nemrégiben publikálták az mTOR inhibitorok hatékonyságát a vesetérfogat csökkentésében a policisztás betegségek egérmodelljeiben. Sirolimus 3-mal kezelt policisztás transzplantált betegeknél a saját vesék vese térfogatának csökkenését is kimutatták. Állatmodellekkel végzett vizsgálatokban súlycsökkenést figyeltek meg nagy adag szirolimusz esetén. A szomatosztatin analógokhoz hasonlóan az mTOR inhibitorok is a májra hatnak. Nemrégiben Qian Q és mtsai. Kimutatták a sirolimus hatásosságát a máj térfogatának csökkentésében a szirolimusszal kezelt átültetett policisztás betegeknél, miközben nem találtak szignifikáns különbségeket a vese térfogatában .

Jelenleg 3 klinikai vizsgálat zajlik a sirolimusszal a vesebetegség progressziójának lassítására: I. és II. Fázis a Clevelandi Klinikán (30 beteg), III. Fázis a Zürichi Egyetemen (100 beteg), II. Fázis a Mario Negri Intézetben (16 beteg) és egy az Everolimusszal, amelyet a németországi Novartis támogatott (430 beteg).

Tekintettel arra a bizonyítékra, hogy az elsődleges cilium diszfunkció látszólag részt vesz a sejtciklus szabályozásában, a ciliumban vagy a centriolban található fehérjék rendellenességei befolyásolhatják a sejtciklust és a proliferációt, ami 20-22 policisztás betegség kialakulásához vezethet. A terápiás beavatkozás a sejtciklus ezen szintjén hatékony lehet policisztás betegségben. Bukanov NO és mtsai. Kimutatták, hogy a roszkovitin (CYC202), egy ciklinfüggő kináz inhibitor, lassítja a policisztás betegség progresszióját JCK és CPK egerekben 23. Ennek a gyógyszernek az impulzusokkal történő kezelése hosszan tartó hatást ér el a sejtciklus leállításával, a transzkripció gátlásával és az apoptózis lassításával. Hasonlóképpen, ezt a hatékonyságot a nephron bármely szegmenséből származó cisztákban igazolták, ellentétben a gyűjtőcsatornára ható V2 antagonistákkal.

Érdekes módon bebizonyosodott, hogy a roszkovitin csökkenti a cAMP-t és az aquaporin 2-t, ezáltal fokozva hatásukat policisztás vesebetegségben.

Ezt a gyógyszert jelenleg klinikai vizsgálatokban használják rákellenes gyógyszerként, a policisztás megbetegedésnél becsültnél nagyobb dózisban.

Kis molekulák

Ezek új, nagyon ígéretes gyógyszerek, amelyek képesek eddig egyes betegségek kezelés nélküli kezelésére.

O. Ibraghimov-Beskrovnaya és mtsai. Mutassa be a PQ1 szerepét az intercelluláris junctionban, és vese tubulus sejttenyészetek segítségével azonosítsa a kismolekulákat, amelyek szelektíven gátolják a chistogenezist a tubulogenezis gátlása nélkül. Meg kell vizsgálni, hogy ezek a kis molekulák milyen jelöltekkel bírnak az ADPKD prognózisának javítása érdekében 20 .

Leuenroth SJ és mtsai. Nemrégiben bizonyították a triptolid hasznosságát az ADPKD 24 kezelésében. Ez egy hagyományos kínai gyógynövény, amelyet évszázadok óta használnak neoplasztikus és autoimmun folyamatokban: kimutatták, hogy a triptolid kiváltja az apoptózist és megállítja a sejtek növekedését attól függően, hogy milyen koncentrációt ér el a kívánt sejtvonalban. Úgy is működik, hogy gátolja a gyulladásos folyamatokban és a sejtek növekedésében szerepet játszó számos fehérjét. A szerzők állatmodellben bizonyítják a triptolid hatékonyságát a kalcium felszabadulásának növelésében a PQ2 révén, a sejtek növekedésének megállításában és a policisztás betegség progressziójának csökkentésében.

Két ígéretes tényt kell kiemelni ebből a munkából: a triptolid lehetséges felhasználása jól tolerálható kezelésként ADPKD-ben, másrészt annak bizonyítéka, hogy a PQ2 által közvetített kalcium felszabadulás terápiás célpont lehet, különösen kis molekulák esetében .

VEGF-gátlók

A vaszkuláris endoteliális növekedési faktort (VEGF) eredetileg specifikus endoteliális növekedési faktorként írták le, amely elősegíti a vaszkulogenezist, az angiogenezist és növeli az érek permeabilitását. A tubuláris hámsejtekben ennek a faktornak a receptorait nemrégiben írták le. Tao Y és mtsai. Kimutatták, hogy a VEGF gátlása ribozimokkal az ADPKD egér modelljében (Han: SPRD) késlelteti a policisztás betegséget 25 .

EGFR-gátlók

Bebizonyosodott, hogy az ADPKD-ben az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) olyan aktivációja zajlik, amely kedvez a sejtproliferációnak és a cisztogenezisnek. Ugyanez a kutatócsoport ellentmondásos eredményeket mutatott, az alkalmazott egérmodell típusától függően, az EGFR-gátlókkal. Han/SPRD patkányokban hatásosak 26, míg CPK patkányokban 27 hatása meglehetősen káros. Úgy tűnik, hogy ezekben a patkányokban a cAMP növekszik a csatorna sejtek gyűjtésében. Ezért ez a terápiás megközelítés még mindig a kutatás korai szakaszában van.

Az ADPKD jobb ismerete lehetővé teszi olyan új gyógyszerek javaslatát, amelyek javíthatják a betegség természetes lefolyását. Mindenesetre a tesztelendő hatékonyságuk mellett számos kérdés megválaszolatlan marad: Minden gyógyszer hasznos lehet mind a PKD1, mind a PKD2 betegeknél? Csak azokat az egyéneket kell kezelni? Gyorsan? az egész életen át tartó kezelések vagy egy rövid kezelés hosszú ideig megvédheti a növekedést és a cisztás szaporodást? A betegség mely korában vagy melyik szakaszában kell elkezdeni a kezelést? A gyógyszerek megfelelő kombinációja a betegség szisztémás megnyilvánulásainak kezelésére? lehetséges, hogy a V2-antagonisták idővel elveszítik hatékonyságukat a V2-receptorok csökkent szabályozása miatt? Elfogadható-e egyes gyógyszerek toxicitása fiatal embereknél?

Mindezekre a kérdésekre választ kell adni, mielőtt megkezdenénk az ADPKD-s betegek kezelését. Ezért biztató a kilátás egy ilyen pusztító vesebetegség kezelésére, mint az ADPKD, de óvatosnak kell lennünk, és nem szabad olyan gyógyszerekkel kezdeni a kezelést, amelyek hatékonysága, javallata és biztonságossága nem bizonyított az adott betegség szempontjából.

Végül szakterületünknek gratulálnia kell, amikor fantasztikus példával szembesült az alapkutatások klinikai vizsgálatokba és az ADPKD nagy valószínűséggel hatékony terápiájává történő átalakításában.

Roser Torra a TEMPO 3⁄4 vizsgálat és a REDINREN (ISCIII) független adatfigyelő bizottságának tagja.