Tekintse meg az e médiumban megjelent cikkeket és tartalmakat, valamint a tudományos folyóiratok e-összefoglalóit a megjelenés idején

Figyelmeztetéseknek és híreknek köszönhetően mindig tájékozott maradjon

Hozzáférhet exkluzív promóciókhoz az előfizetéseken, az indításokon és az akkreditált tanfolyamokon

Folyamatos publikáció Endocrinology, Diabetes and Nutrition címen. Több információ

Indexelve:

Index Medicus/MEDLINE, Excerpta Medica/EMBASE, SCOPUS, Science Citation Index Expanded, Journal Citation Reports/Science Edition, IBECS

Kövess minket:

Az impakt faktor az előző két évben a kiadványban megjelent művek átlagosan egy évben kapott idézetek számát méri.

Az SJR egy tekintélyes mutató, amely azon az elképzelésen alapul, hogy az összes idézet nem egyenlő. Az SJR a Google oldalrangjához hasonló algoritmust használ; a publikáció hatásának mennyiségi és minőségi mértéke.

A SNIP lehetővé teszi a különböző tantárgyakból származó folyóiratok hatásának összehasonlítását, korrigálva az idézés valószínűségében a különböző tantárgyak folyóiratai között fennálló különbségeket.

  • Kulcsszavak
  • Kulcsszavak
  • Bevezetés
  • A zsírszövet mint endokrin szerv és szerepe az elhízásban
  • Az adipogenezis és az adipociták differenciálódásának fellépése az elhízás elleni terápiaként
  • Kulcsszavak
  • Kulcsszavak
  • Bevezetés
  • A zsírszövet mint endokrin szerv és szerepe az elhízásban
  • Az adipogenezis és az adipociták differenciálódásának fellépése az elhízás elleni terápiaként
  • A zsírszövet tágulására és a lipotoxicitásra ható terápiák
  • Az adipocita apoptózis elleni fellépés
  • A zsírszövet vaszkularizációja, mint tömegének szabályozásának lehetséges célpontja
  • A makrofágok szerepe a zsírszövet gyulladásában az elhízás során
  • Következtetések
  • Bibliográfia

zsírszövet

Az elhízás globális egészségügyi problémának számít, és bár fejlődése a pozitív energiamérleg állapotától függ, a zsírszövet, különösen a zsírsejtek vizsgálata nagyszerű lehetőséget kínál az elhízás kialakulásával járó anyagcsere-problémák megközelítésére. A túlzott zsírszövet az inzulinrezisztencia és a 2-es típusú diabetes mellitus fokozott kockázatával jár együtt. Ezenkívül az elhízott betegek hajlamosak dyslipidaemia, magas vérnyomás, szívkoszorúér-betegség és szívroham kialakulására. Az elhízás és ezek a szövődmények közötti kapcsolat jól megalapozott az epidemiológiai területen; a magyarázó mechanizmusok azonban nincsenek teljesen meghatározva. Ez utóbbihoz hozzá kell adnunk a nagy léptékű epidemiológiai vizsgálatokat, amelyekben a testtömeg-index és a rák egyes típusainak magas előfordulása közötti összefüggést megerősítették 2 .

A zsírszövet terápiás lehetőségei az elhízással járó metabolikus szövődmények elleni gyógyszerek kifejlesztésében.

SZENNI A SZÖVETET, mint ENDOKRIN SZERVET, ÉS SZEREPE AZ ELHÍVÁSBAN

Annak érdekében, hogy a zsírszövetre terápiásan hatjanak az elhízás metabolikus szövődményei ellen, ismerni kell a szövet működését. A zsírszövet fő feladata a trigliceridek raktározása az energia bevitele során és a zsírsavak felszabadítása, ha az energiafogyasztás meghaladja az energiafogyasztást. Bár a zsírszövetet metabolikusan inaktívnak tekintik, jelenleg ismert, hogy szabályozza az energia-anyagcserét. Ez a szabályozás endokrin, parakrin és autokrin szignálokon keresztül történik, amelyek lehetővé teszik az adipocita számára, hogy szabályozza saját anyagcseréjét, valamint az agyban, a májban, az izomban vagy a hasnyálmirigyben található más sejtekét. .

Az adipocita funkciói három szempont szerint osztályozhatók: egyrészt a lipid anyagcseréhez való hozzájárulása, amely magában foglalja a trigliceridek tárolását és a zsírsavak felszabadulását; másodszor, az adipocita katabolizálja a triglicerideket annak érdekében, hogy felszabadítsa a glicerint és zsírsavakat, amelyek részt vesznek a májban és más szövetekben a glükóz anyagcseréjében, végül az adipociták adipokineket választanak ki, amelyek magukban foglalják a hormonokat, a citokineket és más, specifikus biológiai funkciójú bioaktív faktorokat. Olyan körülmények között, amikor a zsírszövet tömege nem normális, adipokin diszreguláció lép fel. Ezeknek a csökkent (19–21) adipokinek (adiponektin) pótlása vagy az elhízás során feleslegesen képződő (rezisztin) gátlása terápiás szempontból hasznos lehet 22–24 .

Ezek a funkciók azt jelentik, hogy a zsírszövet fontos szerepet játszik az élettani folyamatokban, például az adipocita fejlődésében, a növekedésben és az energia homeosztázisban. Ezenkívül az adipociták aktívan részt vesznek más metabolikus folyamatokban, például az angiogenezis 25-ben, az extracelluláris mátrix 26 feloldódásában és átalakításában, a szteroid-anyagcserében 27, az immunválaszban és a hemostasisban 28. Ezért azt mondhatjuk, hogy a zsírszövetnek meg kell őriznie funkcionalitását, amelyet az elhízás nagyban befolyásol.

A zsírszöveteket két típusba sorolhatjuk felépítése, elhelyezkedése, színe, vaszkuláris jellege és funkciója szerint: fehér zsírszövet (WAT) és barna zsírszövet (BAT). A WAT a par excellence energia trigliceridek formájában történő tárolására az adipociták lipidcseppjeiben, míg a BAT multilokuláris adipocitákat vagy nagy mennyiségű lipidcseppet tartalmazó sejteket tartalmaz. Ez utóbbi nagyszámú mitokondriummal rendelkezik, különlegessége a hőtermelés, ezért ellenőrzi az energiafelhasználást. Noha az emberekben való jelenlét jelenleg vita tárgyát képezi, úgy tűnik, hogy a BAT csak újszülötteknél van jelen, nem patológiás helyzetben, a termogén folyamatok szabályozására 29 .

A zsírszövet növekedése a lipidtárolás iránti megnövekedett igényre reagálva hyperplasia vagy az adipocyták hypertrophiája révén következhet be. A növekedés során az adipozitás főként a hiperplázia révén növekszik. Felnőttkorban azonban csökken a preadipocyták funkcionálisan teljesen éretté váló képessége 30. Kimutatták, hogy a kulcsfontosságú adipogenezis szabályozó, a PPARγ2 expressziója fiatalabb betegeknél jobban kifejeződik, mint idősebb betegeknél. A PPARy expressziójának csökkenése a zsírszövetben megkönnyítheti a lipotoxikus fajok felhalmozódását a 12, 32 zsírszöveten kívüli szövetekben, és mitokondriális diszfunkcióhoz vezethet. Azonban az adipogenezis felnőtteknél még mindig előfordulhat, így felnőttkori kudarca hozzájárulhat az anyagcsere-betegségek kialakulásához 33 .

A perifériás és a máj inzulinrezisztenciája a zsigeri zsír tömegének és az adipociták méretének növekedésével függ össze 37. A hasi, zsigeri vagy szubkután zsírtömeg fontosnak tűnik a patogenezis szempontjából, nemcsak az inzulinrezisztencia, hanem a dyslipidaemia, a glükóz-intolerancia, az artériás magas vérnyomás és a szív- és érrendszeri betegségek megjelenése szempontjából is. Ennek az összefüggésnek az okai nem egyértelműek, bár anatómiai helyeknek tulajdonítják: a zsigeri zsír közelebb van a májhoz, hogy metabolikus hatásait kiváltsa, vagy a zsigeri preadipociták lassabb differenciálódásához, alacsonyabb a TZD 39 hatására. . Bár bebizonyosodott, hogy a nem bõr alatti zsigeri zsír eltávolításakor az inzulinérzékenység 40-re javul, ez nem jelenti azt, hogy a szubkután zsír nem vesz részt súlyos anyagcserezavarokban, különösen akkor, ha súlygyarapodás tapasztalható.

AKCIÓ AZ ADIPOGENÉZISZ ÉS AZ ADIPOCITÁK DIFFERENCIÁJÁVAL A TERÁPIA KÖZÖTT ELHÍZÁS ELLEN

Első pillantásra a zsírsejtek differenciálódásának gátlása nagyon vonzó koncepciónak tűnik, mivel a túlzott zsírmennyiség egészségügyi kockázatot jelent. Számos, a differenciálódás in vitro tanulmányozására irányuló tanulmány az adipogenezis gátlásának specifikus módjait írja le 41. Két alapvető szempont azonban elveti az ilyen típusú megközelítés iránti lelkesedést. Először is, az adipogenezis folyamata szükséges a zsírszövet létfontosságú funkcióinak fenntartásához; például a zsírszövet segít fenntartani az inzulinérzékenységet. Ezt az állítást megerősítették a generalizált lipoatrophia egérmodelljeivel, ahol a zsírszövet kialakulása a 42,43 embrionális stádiumtól kezdve gátolt. Ezek a sovány egerek rendkívüli inzulinrezisztenciát mutatnak, az inzulin hibái jelzik az izmokban és a májban. Amikor az egerek zsírszövet-transzplantációt kapnak egy normál egérből, a fenotípus megfordul.

AZ ADIPOSSZÚJ ÉS A LIPOTOXICITÁS BŐVÍTÉSÉRE VONATKOZÓ TERÁPIÁK

Az egérmodellek részletes vizsgálata arra a következtetésre vezet, hogy a zsírszövet hiánya a lipidek lerakódását eredményezi a májban, az izomban és a hasnyálmirigyben. Ezt a jelenséget 52,54 lipotoxicitásként írták le. Ennek következményei a máj steatosisának és fibrózisának megjelenése, az inzulinrezisztencia és a béta-sejtek diszfunkciója. A trigliceridek és a szabad zsírsavak negatív hatással vannak az inzulinérzékenységre, ha a zsírszövetektől eltérő szövetekben halmozódnak fel. Két modell, a nem zsíros egér A/ZIP 55 és a transzgenikus nSREBP1c 43 lipodisztrófiás állatok a zsírszövet gyenge funkciója miatt. Mindkét modellnél bebizonyosodott, hogy a kellő számú adipocita hiánya káros lehet. Azonban a legtöbb 2-es típusú cukorbeteg páciens nem lipodisztrófiás, inkább elhízott. Ezért a lipodystrophiás egérmodellek nem segítenek megmagyarázni, hogy a zsírszövet expanziójának határa lehet-e az elhízás során bekövetkező metabolikus szövődmények oka, vagy pedig lipodistrophiával járó jelenségről van szó.

A zsírszövet terjeszkedésének jelensége alkalmazható az elhízással járó diabetes mellitusra, és ennek magyarázatához át kell térni az elhízott egér modellekre: a) a zsírszövet tágulásának csökkenésével és b) anélkül a zsírszövet tágulásának korlátozása.

A közelmúltban bebizonyosodott, hogy túlsúlyos vagy elhízott egereknél is a zsírszövet tágulásának genetikai hibája felgyorsíthatja az inzulinrezisztencia folyamatát. Az ob/ob egér modell, amelyben nincs leptin, rendkívül elhízott és inzulinrezisztens. A zsírszövet tágulási képességének korlátozása az ob/ob elhízott egerekben növelheti az inzulinrezisztencia mértékét annak ellenére, hogy csökken a zsírszövet mennyisége. A laboratóriumunkban kifejlesztett egérmodellek két példája magyarázhatja ezt a jelenséget: a POKO egér a PPARγ2 izoform törlésével és a PLO egér, a PPARΓ domináns negatív P465L mutációval, mind ob/ob 56,57 háttérrel. Ezek az egerek inzulinrezisztensebbek, mint az ob/ob egerek, nagyon fiatal koruktól kezdve, annak ellenére, hogy sokkal kevesebb a zsír. Ezenkívül a POKO egér cukorbeteg és hiperlipémiás, úgy viselkedik, mint az egér lipotoxicitási modellje.

A zsírszövet tágulásának jelensége a korábban említettől eltérő nézőpontból is magyarázható. Lehetséges elhízni anyagcsere-szövődmények bemutatása nélkül, amennyiben képes növelni a zsírszövetet. Az egér modell példája erre a jelenségre az, amely túlzott mértékben expresszálja az adiponektint az ob/ob 58 egér zsírszövetében. Ez a modell annak ellenére, hogy 50% -kal nagyobb a testtömege, mint az ob/ob egereknek, inzulinérzékeny és nem halmoz fel zsírt a májban. A felesleges zsír szubkután termelődik, ami kevésbé káros az anyagcsere-szövődmények kialakulására és megakadályozza a zsír más szövetekbe történő áramlását.

AKCIÓ AZ ADIPOCITÁK ELVÁLASZTÁSÁVAL

A preadipociták megkülönböztetése érett adipocitákká irreverzibilis. Az egyik oka annak, hogy a forgalom olyan lassú vagy egyáltalán nem létezik, hogy az adipociták különösen ellenállnak az apoptózisnak 35. Habár a mechanizmusok, amelyek megmagyarázzák ezt a rezisztenciát ebben a sejttípusban, nem egyértelműek, részben az Akt/protein kináz B nagyon magas koncentrációival magyarázható érett adipocitákban. Ezenkívül az anti-apoptotikus Bcl-2 faktorok és az idegsejtek apoptózisát gátló fehérje fokozódnak az adipogenezis folyamatai során, ellenállást biztosítva a sejthalállal szemben 62,63. A kalóriakorlátozás a zsírtömeg csökkenéséhez vezet, de nem feltétlenül a zsírsejtek számának csökkenéséhez vezet. A zsírvesztéshez vezető patológiás állapotok azonban apoptotikus mechanizmusok révén elveszítik az adipocitákat. Például apoptotikus folyamatokat figyeltek meg a tumor cachexiában szenvedő betegek zsírszövetében. Hasonlóképpen, a lipodistrófiával rendelkező humán immunhiányos vírussal fertőzött betegeknél a nagyon aktív antiretrovirális terápia kapcsán a zsír átalakulási folyamatai is társultak apoptotikus folyamatokkal 64 .

Az emberi zsírszövetre való hatás és az adipocyták mérsékelt apoptózisának kiváltása érdekes megközelítés lehet a zsírsejtek számának csökkentése érdekében, különösen akkor, ha a kalóriabevitel csökkenésével jár, hogy elkerüljék a lipidek más szövetekben való felhalmozódását.

AZ ADIPÓZ SZÖVET VASZKULÁRÁSA, MINT LEHETSÉGES CÉLKITŰZÉS TÖMEGÉNEK SZABÁLYOZÁSÁBAN

A zsírszövet némi angiogén aktivitást mutat, vagyis erősen vaszkularizált és tágulása új kapillárisok képződésével jár 65. Ez a fajta megközelítés a daganat növekedésének gátlására irányuló kísérleteken alapul a zsírszövet neovaszkularizációjának gátlásával. Az angiogenezis gátlói alkalmazhatók a zsírszövet szükséges tápanyagokkal ellátó erek eltávolítására. Kimutatható volt, hogy az elhízott egerek antiangiogén szerekkel történő szisztémás kezelése a fehér zsírszövet elvesztését okozta. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy neovaszkularizációra van szükség a zsírszövet fenntartásához, és hogy lehet állandó átalakítási folyamat, amely fenntartaná a szövetek életképességét 66 .

Ezért az emberi zsírszövet reagálhat azokra az antiangiogén szerekre, amelyeket jelenleg vizsgálnak a rák kezelésében, és potenciális jelöltek lehetnek az adipogenezis szabályozására szolgáló farmakológiai terápiákban, kellő óvatossággal, a lipodystrophia és a metabolikus szindróma elkerülése érdekében.

A MAKROPHÁZOK SZEREPE AZ ADIPÓZ SZÖVETEK TÖBBÉSZÍTÉSÉBEN

A zsírszövet nemcsak adipocitákból áll, hanem más típusú sejteket is tartalmaz, például preadipocitákat, makrofágokat és endoteliális sejteket. Ezek a nem zsírsejtek alkotják a zsírszövet sztrómás vaszkuláris frakcióját. A makrofágok különös figyelmet kaptak, mivel szerepet játszanak olyan tényezőként, amelyek fokozzák a zsírszövet gyulladását az elhízásban [67]. A közelmúltban leírták a makrofágok behatolását és felhalmozódását az egerek és elhízott betegek zsírszövetében. Ezen túlmenően ezek a makrofágok gyulladásos tényezők forrása, mint például a tumor nekrózis faktor alfa (TNFa), az indukálható nitrogén-oxid szintáz, az interleukin 6 (IL-6) és a monocita kemotaktikus fehérje 1 (MCP-1).

Ebbe bele kell foglalni, hogy az elhízás állapotában lévő adipociták nagy koncentrációban szekréciót adnak a szérum amiloid A3-ból (SAA3), az 1-es plazminogén aktivátor gátlóból (PAI-1), a C-reaktív fehérjéből (CRP), a lipocalin 24p3-ból, a pentraxin 3-ból és az α1-glikoproteinből. sav 9 .

Kétségtelen, hogy a zsírszövet bizonyos fokú gyulladása fontos szerepet játszik az inzulinrezisztenciában az emberek elhízásának kialakulása során 68. Ezek a tényezők megzavarhatják az inzulin jelátvitelt az inzulinreceptorra és az inzulinreceptor 1-es szubsztrátumra (IRS-1) kifejtett hatással. Ezenkívül megváltoztatják az adipokinek expresszióját. Például az adiponektin expressziója nagyon érzékeny a gyulladásos folyamatokra. Bármely farmakológiai megközelítés e szelektív gyulladás gátlásához a zsírszövetben javítja az inzulinérzékenységet; A TZD-ket gyulladáscsökkentő tulajdonságaik miatt használják.

A zsírszövet gyulladásának gátlása a szisztémás gyulladás csökkenéséhez vezethet. Nem teljesen bizonyított, hogy ezek a gyulladáscsökkentő tényezők az elhízás során a kardiovaszkuláris problémák közvetlen vagy pusztán másodlagos okai 69. A lipid anyagcserére való hatás, az étrend megváltoztatása vagy annak koncentrációját csökkentő gyógyszerek - például sztatinok vagy fibrátok - használata az ateroszklerotikus elváltozások elkerülése és a szív- és érrendszeri problémák csökkentésének célpontjává válik. Ezenkívül a gyulladás csökkentése megakadályozná a már kialakult ateroszklerotikus elváltozás előrehaladását, és elkerülné az artéria teljes elzáródását vagy az atheroma plakk felszakadását.