1 Hemato-Onkológiai Tanszék. Országos Orvostudományi és Táplálkozástudományi Intézet Salvador Zubirán.

következményei

2 A Siglo XXI Egészségügyi Központ sugárzási onkológiai szolgálata, Instituto Mexicano del Seguro Social.

3 Az Országos Rákkutató Intézet Onkológiai Patológiai Szolgálata

4 Az Országos Rákintézet orvosi genetikájának szolgálata

5 Karrier igazgató a táplálkozás és az integrált jólét terén. Tecnológico de Monterrey, Guadalajara Campus.

* Levelező Szerző: Flores-Balcázar C
Hemato-Onkológiai Osztály
Országos Orvostudományi Intézet és
Táplálkozás Salvador Zubirán.
Email: [e-mail védett]

Absztrakt

A rák multigén betegség, amelyet a több jelátviteli út megszakadása és a gyulladáshoz kapcsolódó géntermékek megváltozása okoz. Az is nyilvánvaló, hogy az életmód, a dohányzás, az alkoholizmus, az étkezési szokások, a környezetszennyezés, a sugárzás és a fertőzések krónikus gyulladást okozhatnak és tumorgenezishez vezethetnek. A gyümölcsökből, zöldségekből, fűszerekből és gabonafélékből származó vegyületek táplálékanyagok széles körű kutatási területet hoztak létre olyan molekuláris célpontok kifejlesztésére, amelyek segítenek helyrehozni a daganatos sejtekben a megváltozott anyagcsere útvonalakat.

Kulcsszavak

Tápanyag, rákkeltő, karcinogenezis, rák

Bevezetés

Bár az étrendi összetevőkkel összefüggő rákkockázat pontos százalékos arányát még nem lehet pontosan megadni, becslések szerint a betegségben bekövetkezett halálesetek akár 35% -a is összefüggésben lehet az étrenddel [1]. A gyümölcsökből, zöldségekből és fűszerekből álló étrend jelentős egészségügyi előnyt jelent a rák megelőzésében és kezelésében azáltal, hogy elnyomja az átalakuláshoz, hiperproliferációhoz és a karcinogenezis megindulásához vezető gyulladásos folyamatokat. Nem ismert azonban, hogy ezek közül melyik komponens közvetlenül felelős a rákellenes hatásokért és a folyamat elnyomásának mechanizmusáért.

Az élelmiszerben megtalálható emberi karcinogenezis kezdeményezők

Aflatoxinok

Gombák termelik, nevezetesen az Aspergillus sp., Amelyek az Északi-sarkvidék és az Antarktisz kivételével minden régió talajában mindenütt jelen vannak. A szemek, a magvak, a diófélék és a zöldségek szennyezettsége a hőmérséklettől, a páratartalomtól és a tárolási körülményektől függ, és magasabb meleg és párás éghajlaton, mint hideg és száraz területeken [2]. Az aflatoxin B1 (AFB1) több faj májára rákkeltő, hatásmechanizmusa magában foglalja az emberi máj citokróm P450 (CYP) 3A4 aktivációját az AFB1 exo 8,9-epoxidhoz, amely kovalensen kötődik a guanin N7 helyzetéhez . A kapott 8,9-dihidro-8-7 (N7-guanil) -9-hidroxi-AFB1 adduktum stabilizálható az imidazolgyűrű kinyitásával, formamidopirimidin előállításához [2], jellegzetes mutációval a p53 249. kodonjában (AGGAAGT) emberi májdaganatokban. Az emberi hepatociták in vitro expozíciója AFB1-nek ugyanazt a p53-mutációt eredményezi, amely az apoptózis gátlását és a sejtnövekedés szinergizmusát okozza [3].

Heterociklusos aromás aminok (AAH)

A 2-amino-3-metil-imidazol [4,5-f] kinolin (IQ) és a 2-amino-1-metil-6-fenil-imidazol [4,5-b] piridin (PhIP) az IQ és a nem IQ vegyületek, amelyek a kreatint, aminosavakat, cukrokat és fehérjéket tartalmazó keverékek melegítésével keletkezik [4]. Ez a fajta amin, különösen a PhIP, megtalálható a sült húsban, a halban vagy a hosszú ideig főtt húsban. Bár a daganat kialakulásának elsődleges célja a máj, A PhIP emlő-, vastagbél- és prosztatarákot indukál patkányokban.

Az AAH-k metabolikus aktiválása az aminocsoportnak a CYP1A2 útvonal által katalizált hidroxilezésével, az Nhidroxi-származékok II fázisú enzimekkel történő észterezésével és az észterek DNS-reaktív nitrénionokká történő disszociációjával megy végbe. Ezek az ionok elsősorban a guanin C8 atomjára hatnak a DNS kovalens módosítása révén, amelyet a PhIP elektrofil származékával képződött addukt bizonyít. A rágcsálók AAH által kiváltott daganatai mutációkat tartalmaznak a rákkal társított génekben, beleértve a H-ras, K-ras, p53, APC és B-catenineket.

Policiklusos aromás szénhidrogének (PAH-k)

Ezek a szerves anyagok hiányos elégetésének termékei. A PAH-k emberi expozíciójának fő forrásai a vízben és növényekben a szennyezett levegőből származó PAH-tartalmú részecskék, valamint a halak vagy a marhahúsok. A PAH-k közül a B [a] P-t feltételezhetően emberi rákkeltő anyagnak tekintik, mivel ez az addukt promutagén hatású és a foglalkozásnak kitett állatok, dohányosok és emberek szövetében felhalmozódik [5].

N-nitrozaminok

Daganatszelektivitást mutatnak a nitrozamin szerkezetétől és az alkalmazott fajoktól függően. Az N-nitrozodimetil-amin (NDMA) és az N-nitrozopirrolidin (NPYR) különösen elterjedt a pácolt húsokban, sajtokban, felvágottakban és sörökben. Az N-nitrozaminok a gyomor savas környezetében is képződhetnek az élelmiszer-adalékanyagként használt nátrium-nitritből, ami növeli a gyomor- és nyelőcsőrák kockázatát az emberekben. Az N-nitrozaminokat metabolikusan aktiválják a citokróm P450 által katalizált α-hidroxilezéssel instabil köztitermékekké, amelyek spontán bomlanak le DNS-elektrofil alkilező vegyületekké. Bár az NDMA-ból képződött legnagyobb DNS-adduktum az N7-metil-2-deoxi-guanozin, az O6-metil-2-deoxi-guanozin (O6-Me-dG), amelyet eredetileg kisebb mennyiségben termeltek, egy mutagén addukt, amely GCAAT-átmeneti mutációkat okoz. Ez az adduktum fontos a hepatocarcinoma megindításához [6].

Az étrendben található emberek karcinogenezisének elősegítői

Aromás halogénezett szénhidrogének (HAH-k)

Ebbe a csoportba tartoznak a poliklórozott bifenilek, a dibenzo-pdioxinok és a dibenzofuránok, és ezeket nem genotoxikus karcinogénként ismerik el, amelyek tumor promoterként működnek. Habár a tumor promoterek önmagukban nem rendelkeznek rákkeltő hatással, a gén expresszióját megváltoztató különféle mechanizmusokkal felerősíthetik a genotoxikus karcinogének hatásait. Az ebbe az osztályba tartozó prototípus-vegyületet, a 2,3,7,8-tetraklór-dibenzo-pdioxint (TCDD) „I. csoportú rákkeltőnek” nevezik (rákkeltő az emberben elegendő bizonyítékot mutat a rákkeltő hatásra), mivel állatkísérletekben több helyből álló karcinogenitás és a foglalkozásnak kitett munkavállalók epidemiológiai bizonyítékai [7].

A daganatsejtek ismert metabolikus változásai

Mitokondriális légzésváltozás a glikolízis miatt

Az alacsony oxigénfeszültségi viszonyokra adott válaszként a hipoxia indukálható faktor (HIF) túlzott expressziója vagy stabilizálása elősegíti a glikolitikus anyagcserét a glükóz transzporterek és számos kulcsfontosságú glikolitikus enzim transzkripciójának indukálásával [10]. A glükóz transzporterek vagy kulcsfontosságú enzimek, mint például a Hexokinase II (HKII), a glicerinaldehid-3-foszfát-dehidrogenáz (GAPDH), a laktát-dehidrogenáz (DHL) és a piruvát-kináz M2 izoformája (PKM2) szintén szabályozottak a tumorsejtekben [11.12].

A laktát hiperprodukciója két szempontból is fontos szerepet játszik: Egyrészt aktiválja a glikolitikus utat, biztosítva a nikotinamid-adenozin-difoszfát (NAD +) regenerálódását, és a visszacsatolási szabályozó mechanizmus részeként, másrészt a sejteken kívül is kiválasztódik ahol elősegíti a tumorsejtek angiogenezisét és terjedését elsődleges helyükről. Kölcsönös kontroll van a laktáttermelés és a proangiogén faktorok szintézise között. Ezenkívül a savas körülmények destabilizálják az immunrendszer viselkedését, amely hozzájárul a tumor inváziójához. A laktát szekréciója megakadályozza a specifikus immunsejtek (ideértve a citotoxikus T-limfocitákat is) működését és a citozintermelést [12]. Ezenkívül elősegíti a sejtek mozgékonyságát azáltal, hogy szabályozza a mátrix alkotórészeinek expressziós szintjét [13,14].

Újabban más nem konvencionális mechanizmusokat írtak le a piruváttal kapcsolatban, amely a glikolízis végterméke, amelyet a tumorsejtekben tömegesen átalakítanak laktáttá, ahelyett, hogy a mitokondriumokba szállítanák a mitokondriális anyagcserét. Az SLC5A8 plazmamembrán transzportert különböző rákos sejtvonalakban szabályozták [15, 16]. Elnémítása a karcinogenezis nagyon korai szakaszában történik, és expressziójának helyreállítása kiváltja a sejthalált [17].

Glutamin anyagcsere

A glükóz mellett a tumorsejteket gyakran segíti a glutamin metabolizmusa. Ezt az aminosavat specifikus transzporterek veszik fel, és a mitokondriumokba irányítják, ahol egy mitokondriális glutamináz glutamáttá alakítja át. Ezt követően a glutamát szubsztrátot biztosít a trikarbonsav-ciklushoz (TCA), hogy a glutamát-dehidrogenáz (GDH) által katalizált reakcióban a-ketoglutaráttá alakuljon át. Az ACT ciklus felesleges szubsztrátjai rendelkezésre állnak a citoszolban, ahol különféle anabolikus utak prekurzorává válnak, amelyek lipidek, más aminosavak és nukleotidok bioszintéziséhez vezetnek.

Az anabolikus utakon játszott szerepe mellett a glutamin-anyagcsere elősegítheti a laktát felhalmozódását (laktátképződés révén), súlyosbíthatja a glikolízist és a nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát-oxidáz (NAPDH) vagy a glutaminolízis képződését, amely az oxidatív stressz potenciális puffereként működik. . A rák egyes specifikus típusai, mint például a glioblastoma, megnövekedett glutamin-anyagcserét fejlesztenek ki, amely meghaladja a tényleges nitrogénigényt, ami arra utal, hogy a glutamin daganatos sejtekben történő fogyasztása gyors szénforrást jelenthet számos bioszintetikus út feltöltésére [18]. A glutamin ezen előnyös alkalmazását elősegíthetik olyan egyéb tényezők, amelyekben az expresszió szintje megváltozik a tumorsejtekben, például az NFE2-hez (NRF2) kapcsolódó tényező [19]. Mindezek a megfigyelések azt jelenthetik, hogy a tumorsejtek rabjaivá válhatnak a glutamin metabolizmusának, hogy fenntartsák magas proliferációs sebességüket.

Lipid anyagcsere

Egyre több bizonyíték van a lipid homeosztázis változására, mivel a tumorsejt-fenotípus előnyben részesül. A leírt változások mintázata arra utal, hogy a lipideknek túlsúlyos szerepük van a karcinogenezisben, és hogy számos enzim és transzkripciós faktor, amely szabályozza a lipogenezist és a lipid-homestozist, túlzottan expresszálódik a rákban; ezeket a változásokat kezdetben hormonfüggő daganatokban, például mell- és prosztatarákban azonosították [20, 21], megerősítve a szteroid hormon-függő utak jelentőségét a megváltozott lipid-anyagcserében. Ezek a sejtszintű környezetek lehetővé tették további modulációs útvonalak azonosítását, ideértve a foszfatidil-inozitol-3-kináz-utat is, amely a mitogén-aktivált protein-kináztól (MAPK) [22], a H-ras-tól és az AMP-aktivált protein-kináztól (AMPK) függ.

Ezenkívül egy lipiddel összefüggő transzkripciós faktor, a szterinszabályozó kötő fehérje (SREBP), amelynek célgénjei elősegítik a tumor agresszivitását, a rákban fel van szabályozva. Hasonlóképpen, fenntartódik a zsírsavak de novo szintézise, ​​és számos lipogén enzimet jellemzően felülszabályoznak. A lipidogenezis ebből következő növekedése elősegíti a további anabolikus aktivitások súlyosbítását, amelyek lehetővé teszik a sejtek növekedését. Az ATP-citrát-liáz (ACL), az acetil-CoA karboxiláz (ACC) és a zsírsav-szintáz (FAS) enzimeket gyakran túlzottan expresszálják a daganatos sejtekben [25].

A fentieken túl a tumorsejtek a foszfolipidek (pl. Lizofoszfatidsav) előnyös szintézisét mutatják a trigliceridek helyett [26]. A lipid prekurzorok ezen bioszintetikus sokfélesége lipid hírvivők felhalmozódásához vezet, amelyek számos olyan jelátviteli eseményt szabályoznak, amelyek elősegítik a daganatos sejtek növekedését, túlélését és más szövetekbe történő migrációt. A prosztaglandinok (pl. A prosztaglandin E) felhalmozódása erősíti a proinflammatorikus jelátviteli események prokarcinogén szerepét a karcinogenezis során [27,28].

A rákkeltő anyagok metabolizmusában részt vevő enzimrendszerek

A szervezetek nagyszámú xenobiotikumnak vannak kitéve (a szervezet számára idegen, de metabolizálható vegyületek), amelyek a bőrön és a légzésen keresztül behatolnak. Ezen kívül vannak bizonyos anyagok, amelyek a gyomor-bél traktuson keresztül kerülnek a szervezetbe. Ide tartoznak a gyógyszerek, az élelmiszerek természetes alkotóelemei, valamint az élelmiszerekben és az ivóvízben található kémiai szennyeződések. A szervezetek ezeket az általában lipofil anyagokat enzimatikus biotranszformációs rendszerek segítségével tisztítják, amelyek megvédik a testet a xenobiotikumok toxikus hatásától.

A xenobiotikumok kiválasztása a méregtelenítés legegyszerűbb eszköze, azonban ez a folyamat viszonylag poláros és elektrofil vegyületek esetében alkalmazható, amelyek képesek átjutni a vesén. A lipofil xenobiotikumoknak azonban valamilyen típusú biotranszformáción kell átesniük, hogy viszonylag hidrofil anyaggá váljanak. A biotranszformációs enzimrendszerek az I. és II. Fázisú enzimeket tartalmazzák. Az I. fázisban egy xenobiotikum átalakuláson megy keresztül, amely oxidációval, redukcióval vagy hidrolízissel jár. Gyakran egy hidroxilcsoportot visznek be a lipofil molekulába, amelynek eredményeként az alaptermékhez képest polárosabb molekula és reaktívabb termék keletkezik.

A II. Fázisban egy xenobiotikum vagy annak I. fázisú metabolitja konjugálódik egy endogén elősegítő molekulával. Ez a II. Fázis felosztható elektrofil konjugációra és katalizálható például glutation-S-transzferázokkal, és nukleofil konjugációkkal, amelyeket többek között glükuronil transzferázok katalizálnak. Egyre nyilvánvalóbb, hogy a xenobiotikumok és metabolitjaik sejtből történő szállítása szintén meghatározó lehet az élő szervezetre gyakorolt ​​végső hatásuk meghatározása szempontjából. Ezeket a szállítási folyamatokat néha III. Fázisnak nevezik, és a szervezet további védelmi vonalának tekintik a xenobiotikumok toxikus hatása ellen [29]. Az anyagcsere kulcsfontosságú lépés a kémiai karcinogenezisben, mivel a legtöbb rákkeltő anyagcsere-aktiválást igényel biológiai hatásainak kifejtése érdekében, valamint fontos szerepet játszik a reaktív metabolitok méregtelenítésében.

A xenobiotikumok metabolikus átalakulásait katabolizáló enzimek meglévő tanulmányait Omura és Sato kezdte meg, amikor a máj mikroszómáiban a citokróm P450 nevű pigmentált enzimet felfedezték. Azóta a citokróm P450 terminális oxidázként ismerhető fel a mikroszómák elektronszállító láncában.

A P450 fehérjék csoportja az I. fázisú xenobiotikus transzformációk enzimjeit képviseli, amelyek a xenobiotikumok aktiválásával társulnak. Az anyagcsere II. Fázisa magában foglalja a xenobiotikumok vagy azok reaktív metabolitjainak méregtelenítését endogén szubsztrátok konjugálásával. A II. Fázisú karcinogén méregtelenítés tipikus közvetítői a glükuronil-transzferáz (GUT), a glutation-S-transzferáz (GST), az epoxi-hidrolázok (EH), a szulfotranszferázok (SULT) és az N-acetil-transzferázok (NAT) enzimek [29].

Következtetés