, MD,

  • Sínai-hegyi orvosi központ
;

gyógyszerek

, MD, Emésztőrendszeri Központ

A gyógyszerek több csoportja hasznos gyulladásos bélbetegségben (IBD). Minden rendellenesség esetében megvitatják annak kiválasztásának és alkalmazásának részleteit (lásd: Crohn-kór kezelése és fekélyes vastagbélgyulladás kezelése).

5-amino-szalicilsav (5-ASA, mezalamin)

Az 5-ASA blokkolja a prosztaglandinok és leukotriének termelését, és más jótékony hatást fejt ki a gyulladásos kaszkádra. Mivel az 5-ASA csak intraluminálisan aktív és gyorsan felszívódik a proximális vékonybélből, orális alkalmazás esetén késleltetett felszívódást kell kialakítani.

A szulfaszalazin, ennek az osztálynak a szülő ágense késlelteti az abszorpciót azáltal, hogy az 5-ASA-t egy szulfamolekulával, a szulfapiridinnel komplexezi. A komplexet a disztális ileum és a vastagbél bakteriális flórája hasítja, felszabadítva az 5-ASA-t. A szulfa-rész azonban számos káros hatást okoz (pl. Émelygés, dyspepsia, fejfájás), megzavarja a folsav felszívódását, és esetenként súlyos mellékhatásokat okoz (pl. Hemolitikus vérszegénység vagy agranulocitózis és ritkán hepatitis, pneumonitis vagy myocarditis). A férfiak akár 80% -ánál is visszafordíthatóan csökkenhet a spermiumok száma és a motilitása. Ha felírták, a szulfaszalazint étellel együtt kell beadni, kezdetben alacsony dózisban (pl. 0,5 g orálisan naponta kétszer), és az adag és a gyakoriság fokozatosan növekszik több nap alatt, napi 1–1,5 g-ig. A betegeknek napi 1 mg folsav-kiegészítőket kell szájon át bevenniük, és 6-12 havonta teljes vérkép- és májvizsgálatot kell végezniük. A mesalamin okozta akut interstitialis nephritis ritka; A veseműködés időszakos ellenőrzése ajánlott, mert a legtöbb eset visszafordítható, ha korán felismerik.

Azok a gyógyszerek, amelyek 5-ASA komplexekből állnak más járművekkel, majdnem ugyanolyan hatásosnak tűnnek, de kevesebb káros hatást mutatnak. A olsalazin (egy 5 - ASA dimer) és a balsalazid Az inaktív vegyülettel konjugált 5-ASA-t bakteriális azoreduktázok (például szulfaszalazin) hasítják. Ezek a gyógyszerek elsősorban a vastagbélben aktiválódnak, és kevésbé hatékonyak a proximális vékonybél betegségében. Az olsalazin adagja naponta kétszer 1000 mg orálisan, a balzsalazidé pedig napi háromszor 2,25 g orálisan. Az olsalazin néha hasmenést okoz, különösen pancolitisben szenvedő betegeknél. Az adag fokozatos növelése és étkezés közben történő bevitele minimalizálja ezt a problémát.

Más 5-ASA formulák késleltetett és/vagy meghosszabbított bevonatokat használnak. A Asacol HD ® (szokásos adag 1600 mg naponta háromszor orálisan) és a Delzicol ® (naponta háromszor 800 mg) az 5-ASA késleltetett felszabadulású formái, akrilpolimerrel bevonva, amelynek oldhatósági pH-értéke késlelteti a gyógyszer felszabadulását a disztális ileumba és a vastagbélbe való bejutásig. A pentáz ® (napi 1 g szájon át szájon át) egy kapszulázott, nyújtott hatóanyag-leadású 5 - ASA, amely etil-cellulóz mikrogranulákba van kapszulázva, és a gyógyszer 35% -át felszabadítja a vékonybélben. Lialda ® (2400 és 4800 mg között naponta egyszer) és Apriso ® (1500 mg orálisan naponta egyszer) kombinált késleltetett és nyújtott felszabadulású készítmények, amelyek naponta egyszer adhatók be; ritkább adagolása javíthatja a kezelés betartását. Mindezek az 5-ASA készítmények többé-kevésbé terápiásán egyenértékűek.

Az 5-ASA kúpokban (500 vagy 1000 mg lefekvés előtt vagy naponta kétszer) vagy beöntésekben (4 g lefekvés előtt vagy naponta kétszer) is kapható rectitis és bal oldali hemicolon betegség esetén. Ezek a rektális készítmények hatékonyak mind akut kezelésben, mind hosszú távú fenntartásban rectitis és bal oldali hemicolon betegség esetén; előnyük növelhető, ha orális 5-ASA-val kombinálják. Azoknak a betegeknek, akik a végbél irritációja miatt nem tolerálják a beöntést, 5-ASA habot kell kapniuk.

Kortikoszteroidok

A kortikoszteroidok a gyulladásos bélbetegség legtöbb formájának akut exacerbációja esetén használhatók, ha az 5-ASA vegyületek nem megfelelőek. Ehelyett nem alkalmasak karbantartásra.

Súlyos betegség esetén javallt hidrokortizon IV vagy 300 mg/nap dózisban metilprednizolon 16-20 mg-os dózisokban naponta háromszor súlyos betegség esetén; közepesen mérsékelten felírható orális prednizon vagy prednizolon naponta egyszer 40-60 mg dózisban. A kezelést addig folytatják, amíg a tünetek enyhülnek (általában 7–28 nap), majd fokozatosan hígulnak heti 5-10 mg-ról napi 20 mg-ra. Ezután a gyógyszert heti 2,5-5 mg-mal csökkentik a klinikai választól függően, miközben fenntartó kezelést indítanak 5-ASA-val vagy immunmodulátorokkal. A nagy dózisú kortikoszteroidok káros hatásai a hiperglikémia, a magas vérnyomás, az álmatlanság, a hiperaktivitás és az akut pszichotikus epizódok.

Használható beöntés vagy hidrokortizon hab rectitis és bal hemicolon betegség esetén; Beöntésként 100 mg 60 ml izotóniás oldatban adják be naponta egyszer vagy kétszer. A beöntést a lehető leghosszabb ideig a bélben kell tartani; az éjszakai csepegtetés, a beteg bal oldalsó decubitus helyzetében, emelt csípővel, meghosszabbíthatja a retenciót és meghosszabbíthatja a szülés mértékét. Ha hatékony, a kezelést minden nap 2-4 hétig folytatni kell, majd fokozatosan le kell állítani 1-2 hét alatt.

A budezonid ez egy kortikoszteroid, amelynek májban magas az első passz metabolizmusa (> 90%); ezért az orális beadás jelentős hatást gyakorolhat az emésztőrendszeri betegségekre, de minimális a mellékvese szuppressziója. Az orális budezonidnak kevesebb káros hatása van, mint a prednizolonnak, de nem olyan gyorsan hatékony, és gyakran kevésbé súlyos betegség esetén alkalmazzák. A budezonid hatékony lehet a remisszió fenntartásában 8 hétig, de hosszú távú fenntartásra még nem bizonyított. A gyógyszert a vékonybél Crohn-betegségére engedélyezték, és bélben oldódó, késleltetett felszabadulású forma áll rendelkezésre fekélyes vastagbélgyulladás esetén. Az adag 9 mg naponta egyszer. Az Egyesült Államokon kívül is elérhető beöntésként.

Minden kortikoszteroid terápiát kezdő betegnek (beleértve a budezonidot is) orális D-vitamint kell bevenni 400-800 egység/nap, kalciumot pedig 1200 mg/nap dózisban. A kortikoszteroidokat körültekintően kell alkalmazni krónikus májbetegségben, például cirrhosisban szenvedő betegeknél, mivel javulhat a biohasznosulás és a klinikai hatások.

Immunmoduláló gyógyszerek

Az azatioprin, 6-merkaptopurin és metotrexát antimetabolitokat biológiai ágensekkel kombinált terápiában is alkalmazzák.

Azatioprin és 6-merkaptopurin

Az azatioprin és metabolitja, a 6-merkaptopurin gátolja a T-limfociták működését és indukálhatja a T-sejtek apoptózisát, hosszú távon hatékonyak, csökkenthetik a kortikoszteroidok szükségletét és évekig fenntarthatják a remissziót. Ezeknek a gyógyszereknek gyakran 1-3 hónapra van szükségük a klinikai előnyök kiváltásához, ezért a kortikoszteroidokat nem lehet teljesen abbahagyni legalább a második hónapban. Az azatioprint általában naponta egyszer 2,5-3,0 mg/kg dózisban adják be orálisan, és a 6-merkaptopurin 1 - 1,5 mg/kg per os adagot ad naponta egyszer, de az egyéni anyagcserétől függően változik. Az azatioprin vagy a 6-merkaptopurin adagját 50% -kal kell csökkenteni, és ennek megfelelően módosítani kell a klinikai válasz és a hematológiai monitorozás alapján olyan betegeknél, akik metabolizálnak közbenső mértékben.

A leggyakoribb káros hatások az émelygés, hányás és általános rossz közérzet. Keresse meg a csontvelő elnyomásának jeleit a rendszeres fehérvérsejtszám alapján (hetente kétszer 1 hónapig, majd 1-2 havonta). A betegek körülbelül 3-5% -ának hasnyálmirigy-gyulladása vagy magas láza van; egyik vagy másik ellenjavallt egy új tesztet. A hepatotoxicitás ritkább, és 6-12 havonta vérvizsgálatokkal vizsgálható. Ezek a gyógyszerek a lymphoma és a nem melanoma bőrrák fokozott kockázatával járnak.

Ezen gyógyszerek elkezdése előtt meg kell vizsgálni a betegek tiopurin-metil-transzferáz (TPMT) aktivitását, amely enzim átalakítja az azatioprint és a 6-merkaptopurin aktív metabolitjaivá a 6-tioguanint (6-TG) és a 6-metilmerkaptopurinot (6-MMP). A betegeknek genotipizálást is kell végezniük az enzim alacsony aktivitású variánsainak kimutatására. E gyógyszerek megkezdése után hasznos a 6-TG és a 6-MMP szintjének mérése a biztonságos és hatékony gyógyszeradagok biztosítása érdekében. A terápiás hatékonyság összefüggésben van a 6-TG szinttel 230 és 450 pikomol/8 × 108 eritrocita között. A myelotoxicitás akkor fordulhat elő, ha a 6-TG szintje> 450. Hepatotoxicitás akkor fordulhat elő, ha a 6-MMP szintje> 5700 pikomól van 8 × 108 eritrocitában. A metabolitkoncentrációk a nem reagáló betegeknél is hasznosak a nem megfelelőség és a rezisztencia megkülönböztetésére.

Metotrexát

A metotrexát 15-25 mg orálisan vagy szubkután hetente előnyös sok kortikoszteroid-rezisztens vagy kortikoszteroid-függő Crohn-betegségben szenvedő beteg számára, még azoknál is, akik nem reagáltak azatioprinra vagy 6-merkaptopurinra.

Ciklosporin és takrolimusz

A ciklosporin, amely blokkolja a limfociták aktiválódását, előnyös lehet olyan súlyos fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő betegek számára, akik nem reagálnak a kortikoszteroidokra és a biológiai anyagokra, és akiknek egyébként kolektómiára lehet szükségük. A Crohn-betegség egyetlen jól dokumentált javallata a refrakter fistulák vagy a pyoderma. A kezdeti adag 2–4 mg/kg iv. Folyamatos infúzióban 24 órán keresztül; válaszreakcióban részesülő betegeknél naponta egyszer 6-8 mg/kg orális dózissá változtatják, az azatioprin vagy a 6-merkaptopurin korai bevezetésével. A hosszú távú (> 6 hónapos) alkalmazás ellenjavallt többféle káros hatás (pl. Nephrotoxicitás, görcsrohamok, opportunista fertőzések, magas vérnyomás, neuropathia) miatt. A ciklosporint általában nem javasolják olyan súlyos fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő betegek, akik nem reagálnak a kortikoszteroidokra vagy a biológiai szerekre, hacsak nincs ok a colectomia legbiztonságosabb gyógyító lehetőségének elkerülésére. A gyógyszer alkalmazása esetén a minimális vérszintet 200 és 400 ng/ml között kell tartani, megelőzésként Pneumocystis jirovecii kortikoszteroidokkal, ciklosporinnal és antimetabolitokkal történő egyidejű kezelés ideje alatt.

A takrolimusz, a transzplantált betegeknél is alkalmazott immunszuppresszáns, ugyanolyan hatásosnak tűnik, mint a ciklosporin, és megfontolható súlyos vagy refrakter fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő betegeknél, akik nem igényelnek kórházi kezelést.

Biológiai szerek

TNF-ellenes gyógyszerek

Az infliximab, a certolizumab, az adalimumab és a golimumab antitestek a tumor nekrózis faktor (TNF) ellen. Az infliximab, a certolizumab és az adalimumab hasznos a Crohn-betegségben, különösen a posztoperatív kiújulás megelőzésében vagy késleltetésében. Az infliximab, az adalimumab és a golimumab előnyös fekélyes vastagbélgyulladásban, ha a betegség rezisztens a kezelésre vagy kortikoszteroidoktól függ.

Infliximab Crohn-betegség és fekélyes vastagbélgyulladás esetén engedélyezett, és egyszeri 5 mg/kg intravénás infúzióként adják 2 órán keresztül. Ezt a 2. és a 6. héten ismételt infúzió követi. Ezt követően 8 hetente adják be. Sok, ha nem a legtöbb betegnél, a remisszió fenntartása érdekében az adagot körülbelül egy éven belül meg kell növelni, vagy az intervallumot meg kell rövidíteni. Az elfogadott terápiás szérumszint> 5 mcg/ml.

Adalimumab Crohn-betegség és fekélyes vastagbélgyulladás esetén engedélyezett. Kezdeti adagként 160 mg szubkután, majd 80 mg szubkután a 2. héten. Ezt az adagot követően 40 mg-ot adnak szubkután kéthetente. Az adagot úgy kell beállítani, hogy a terápiás szérumszint> 7,5 mcg/ml legyen. Azok a betegek, akik intoleránsak vagy elvesztették az infliximabra adott kezdeti válaszukat, reagálhatnak az adalimumab kezelésre. .

A certolizumab Crohn-betegségre engedélyezték. 400 mg-os dózisokban adják be szubkután 2 hetente összesen 3 adag után, majd 4 hetente fenntartás céljából. Azok a betegek, akik intoleránsak vagy elvesztették az infliximabra adott kezdeti válaszukat, reagálhatnak a certolizumab kezelésre. Az elfogadott terápiás szérumszint> 20 mcg/ml.

Golimumab Fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő betegek számára engedélyezett. Kezdeti 200 mg telítő adagként szubkután, majd 100 mg-ot adnak a 2. héten. Ezt az adagot követően 4 hetente 100 mg-ot adnak be. Azok a betegek, akik intoleránsak vagy elvesztették az infliximabra adott kezdeti válaszukat, reagálhatnak a golimumab-kezelésre. .

Az anti-TNF szerekkel végzett monoterápia egyértelműen hatékony a remisszió indukciójában és fenntartásában, de egyes tanulmányok jobb eredményeket javasolnak, ha az anti-TNF szereket tiopurin (pl. Azatioprin) vagy metotrexát kombinációjában kezdik el. Tekintettel azonban a kombinált kezeléssel járó káros hatások lehetséges növekedésére, a kezelési ajánlásokat egyénileg kell meghatározni. A szteroid kúp 2 hét múlva kezdődhet. Az infúzió során jelentkező káros hatások (infúziós reakció) azonnali túlérzékenységi reakciókat (pl. Kiütés, viszketés, néha anafilaxiás reakciók), lázat, hidegrázást, fejfájást és hányingert jelentenek. Késleltetett túlérzékenységi reakciókat is megfigyeltek. A szubkután beadott anti-TNF gyógyszerek (pl. Adalimumab) nem okoznak infúziós reakciókat, bár erythemát, fájdalmat és viszketést okozhatnak (az injekció beadásának helyén jelentkező reakció).

Az anti-TNF szerek beadása után számos beteg halt meg szepszisben, ezért ezek a gyógyszerek ellenjavalltak ellenőrizetlen bakteriális fertőzés esetén. Ezenkívül az anti-TNF gyógyszereknek a TB és a hepatitis reaktivációját tulajdonítják; ezért a kezelés előtt szükség van a látens TBC (PPD és/vagy interferon gamma felszabadulási vizsgálattal és mellkas röntgenvizsgálattal) és a hepatitis B vizsgálatára.

Az anti-TNF antitest terápiával kapcsolatban más lehetséges aggályok is felmerülhetnek, mint például a limfóma, a demyelinizáló betegség, valamint a máj- és hematológiai toxicitás.

Egyéb biológiai ágensek

Számos immunszuppresszív interleukin és anti-interleukin antitest csökkentheti a gyulladásos választ, és ezeket Crohn-kórban vizsgálják.

Vedolizumab Y natalizumab ezek a leukocita adhéziós molekulák elleni antitestek. A vedolizumabot fekélyes vastagbélgyulladás és mérsékelt vagy súlyos Crohn-betegség esetén engedélyezték. A vedolizumab IV ajánlott adagja 300 mg 0, 2 és 6 héten, majd ezt követően 8 hetente. Hatása vélhetően a belekre korlátozódik, biztonságosabbá teszi, mint a natalizumab, amelyet csak másodlagos gyógyszerként alkalmaznak korlátozott vényköteles programon keresztül a Crohn-betegség refrakterebb eseteiben. A vedolizumab elfogadott terápiás szérumszintje> 20 mcg/mlL.

Usztekinumab, anti-IL-12/23 antitest, mérsékelt vagy súlyos Crohn-betegségben szenvedő betegek számára engedélyezett, akiknek a hagyományos terápiája sikertelen volt. A kezdeti telítő dózis egyszeri intravénás dózis a tömeg alapján:

A telítő dózis után a betegek 8 hetente 90 mg fenntartó adagot kapnak szubkután. Az elfogadott terápiás szérumszint> 5 mcg/ml.

Egyéb kismolekulájú szereket, növekedési faktorokat, anticitokineket és anti-integrineket, valamint leukaphorézist vizsgálnak az aktivált immunsejt-kimerülés kiváltására.

Kis molekulájú szerek

A kis molekulájú szerek a tofacitinib molekulatömegű gyógyszerek egy kis molekulájú szer, amely gátolja a Janus kináz 1-3-at, és közepes vagy súlyos fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő felnőtt betegek számára engedélyezett. A kezdő adag 10 mg orálisan naponta kétszer, legalább 8 hétig, majd 5 vagy 10 mg orálisan naponta kétszer. A lehetséges káros hatások közé tartozik az emelkedett koleszterinszint, hasmenés, fejfájás, herpesz zoster (övsömör), a vér kreatin-foszfokinázszintjének emelkedése, nasopharyngitis, bőrkiütés és a felső légúti fertőzés. Egyéb ritka mellékhatások a rák és az opportunista fertőzések. Ezenkívül az FDA nemrég figyelmeztetett a halálos tüdőembólia és a halálozás fokozott kockázatára a rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél.

Antibiotikumok és probiotikumok

Antibiotikumok

Az antibiotikumok hasznosak lehetnek a Crohn-betegségben, de korlátozottan alkalmazzák fekélyes vastagbélgyulladásban, kivéve a toxikus vastagbélgyulladást. A metronidazol, 500-750 mg, szájon át, naponta háromszor, 4-8 hétig, képes kezelni az enyhe Crohn-kórt, és segíthet a sipoly gyógyulásában. A káros hatások (különösen a neurotoxicitás) azonban gyakran megakadályozzák a kezelés befejezését. A ciprofloxacin, 500-750 mg orálisan naponta kétszer, kevésbé mérgező lehet. Sok szakértő a metronidazolt és a ciprofloxacint kombinációban javasolja. A rifaximin, egy nem felszívódó antibiotikum, napi háromszor 200 mg orálisan vagy naponta kétszer 800 mg orálisan adagolva, előnyös lehet az aktív Crohn-betegség kezelésében.

Probiotikumok

Különböző nem patogén mikroorganizmusok (pl., Escherichia coli, étkező fajok Lactobacillus, Saccharomyces), amelyeket naponta adnak be, probiotikumokként szolgálnak, és hatékonyak lehetnek a tározó gyulladásának megelőzésében, de más terápiás funkciókat még nem kell tisztázni. A parazita terápiás beavatkozását megkísérelték Trichuris suis hogy megpróbálja stimulálni a T2 helper limfocita immunitást, és csökkentheti a betegség aktivitását fekélyes vastagbélgyulladás esetén.