Ez a teljes szöveg a 2006. augusztus 31. és szeptember 2. között Santiagóban tartott V. szülészeti, gyermek-nőgyógyászati és serdülőkorúak V. kongresszusa keretében tartott konferencia szerkesztett és átdolgozott átirata. Az eseményt a Chilei Szülészeti Társaság szervezte., Gyermek nőgyógyászat és serdülőkor.
Elnök: Dra. Pamela Oyarzъn.
Bevezetés
I. táblázat. Keresési eredmény a pubertás rendellenességeiről (Pubmed, 2005. augusztus)
Késleltetett pubertás
A késleltetett pubertás ez a másodlagos nemi jellegzetességek hiánya, a normál pubertás kezdetének átlagéletkorától számított 2 standard eltérésnél azon populációban és nemben, amelyhez az egyén tartozik. Gyakorlati és időrendi szempontból a hímek esetében 14 éves, amikor a heretérfogat kevesebb, mint 4 ml, a nőknél pedig 13 éves, amikor még mindig nincs jelen a thelarchia. Különleges helyzet a a pubertás leállt, amely megfelel azon betegek csoportjának, akiknek részleges vagy átmeneti rendellenességei lehetnek; normális életkorban kezdődik a pubertás, de több mint öt év telik el az első pubertás jel és a férfiak teljes ivarmirigy-fejlődése vagy a nőknél a menarche megjelenése között.
A késleltetett pubertás gyakori klinikai kép, amely a lakosság 3% -ában fordul elő, de a késleltetett pubertás különböző okainak elemzése során kevés tanulmány létezik, és a létezőek sem homogének; Férfiaknál is gyakoribb, de mindkét nemnél a leggyakoribb változat az egyszerű típusú késleltetett pubertás, amely általában családi vagy idiomatikus eredetű, és a növekedés és a pubertás alkotmányos késedelmének tudható be. Az esetek 60% -a férfiaknál, 30% pedig nőknél fordul elő.
A késleltetett pubertás leggyakoribb okai: krónikus betegségek, például asztma, lisztérzékenység, Crohn-betegség, elsődleges hypothyreosis, hosszan tartó glükokortikoid terápia, anorexia nervosa; és fiziológiai állapotok, amelyek nem jelentenek betegséget, például alkotmányos növekedési retardáció és pubertás. Más patológiák ritkán okozzák a késleltetett pubertást, de nagy eredmény, ha részletesen ismerjük őket, mivel molekuláris vizsgálatuk lehetővé tette számunkra a pubertás összetett jelenségének megértését; Ide tartoznak: az agyalapi mirigy-hipotalamusz tengely rendellenességei, például a Kallmann-szindróma, valamint az agyalapi mirigy hormonjainak veleszületett vagy szerzett hiányai; diszmorf szindrómák, például Noonan és Prader-Willi szindrómák; nemi kromoszóma rendellenességek, például Turner és Klinefelter szindróma); és a nemi mirigyek elégtelenségének egyéb okai, mint például a gonadal agenesis-dysgenesis, műtét, sugárterápia, kemoterápia, primer petefészek-elégtelenség, autoimmun gonadal-elégtelenség és galactosemia lányokban. A II. Táblázat összefoglalja a késleltetett és letartóztatott pubertás okait.
II. Táblázat. A késleltetett és leállított pubertás fő okai
A késleltetett pubertás genetikája
- Hypothalamus: GnRH/migráció; hibák a GnRH szintézisében és felszabadulásában; a leptin és receptorának változásai; transzkripciós faktor változások.
- Hipofízis: mutációk a GnRH receptorban; fejlődési zavarok; a hormonális termelés változásai
- Gуnadas: Változások az FSH és az LH alegységekben; mutációk az FSH és LH receptorokban; intracelluláris jelek megváltozása; a funkció és a differenciálódás megváltozása.
A késleltetett pubertás okainak megértéséhez ismernie kell a genetikai alapokat, különösen a következő géneket:
- A gonadotropin-felszabadító hormont (GnRH) termelő neuronok vándorlásából: KAL gén
- A GnRH: GnRH receptor gén hatásáról
- Gonadotropin szintézis: gonadotropin alegység gének
- Gonadotropin hatás: gonadotropin receptor gének.
Ami a GnRH-t termelő idegsejtek migrációjának hibáit illeti, a KAL gén az X kromoszóma pseudoautosum régiójában helyezkedik el (Xp22.3); kódolja az Anosmin-1-et és az extracelluláris mátrix glikoproteint, amelyek felelősek a szagló és GnRH-termelő idegsejtek növekedéséért és migrációjáért; Ez a gén az esetek 50% -ában a Kallmann-szindróma fenotípust, hipogonadotróf hipogonadizmust idézi elő, amelyet anosmia vagy hyposmia, ajak- és szájpadhasadék, veleszületett süketség, kisagyi rohamok, rövid negyedik metakarpalis és vese agenesis jellemez. A KAL gén az X kromoszómán található, és expressziója alapvető a következő helyeken (ez magyarázza a klinikai megnyilvánulásokat): kisagy (synkinecia), optikai mag (vizuális rendellenességek), arc mesynchyme (arc középvonalbeli hibák) és mezo-metanephro ( vese agenesis). A GnRH szintézisének és felszabadulásának hibáit illetően nem írtak le olyan változásokat, amelyek bármilyen betegséget okoznának emberben; A Gn RH gén mutációit recesszív örökletes hipogonadotróf hipogonadizmussal csak kísérleti állatokban írták le, konkrétan patkányokban.
Az 1. ábra a humán GnRH receptor gén diagramja, amelyben 14 olyan inaktiváló mutációt írtak le, amelyek a késleltetett pubertás eseteit képesek kondicionálni (1). A GnRH receptor génmutációkat a hipogonadotróf hipogonadizmusok 20% -ában találták; Ezen mutációk többsége heterozigóta és csökkenti mind a GnRH receptorához való kötődését, mind az intracelluláris szignálok aktiválódását, ami erősen változó fenotípusokat eredményez: a funkció teljes elvesztése látható az Ala 1290 Asp/Ser 168 mutációban. fenotípusos megnyilvánulások mikropénisz, kriptorchidizmus, a pubertás fejlődésének hiánya és a pulzáló GnRH-val szembeni ellenállás; más mutációk a funkció enyhe kompromisszumához vezethetnek, hiányos pubertás fejlődési fenotípussal, detektálható bazális gonadotropinokkal és a pulzáló GnRH-val szembeni szerény reakcióval.
1.ábra. Az emberi GnRH receptor gén mutációi. Minden inaktiváló (1)
A gonadotropinok alfa és béta alegységeinek génjeiben mutációkkal és polimorfizmusokkal kapcsolatban ismert, hogy az alfa alegység gyakori a luteinizáló hormon (LH), a tüszőstimuláló hormon (FSH), a koriongonadotropin (hCG) és a pajzsmirigy stimuláló hormon (TSH), tehát ennek a láncnak a mutációja baljós kimenetelű lenne a beteg számára. Az LH és az FSH béta alegységeinek mutációi kapcsolódnak a késleltetett pubertáshoz. Van egy tipizálás a megváltozott nukleutidok és az aminosavcsere szempontjából; Ismeretes, hogy az LH béta alegységmutáció a pubertás spontán kezdetének hiányát okozhatja, és hogy amikor a mutáció a 2. exonban található, késik a pubertás kezdete. Az FSH béta-alegysége esetében a 3. exon egyes mutációi szintén férfi hipogonadizmust okozhatnak, azoospermiával és meddőséggel, nőknél pedig primer amenorrhoával és meddőséggel (1).
Az LH béta alegység génmutációját csak egy hímnél írták le, akinek normális férfi nemi szerve volt, késleltetett pubertása, emelkedett szérum LH szintje és normális szérum FSH volt, amely az életkor előrehaladtával nőtt; ezenkívül ennek a betegnek csökkent a spermatogenezise és hiányzott a Leydig-sejtek. Amikor stimulációs tesztet végeztek koriongonadotropinnal, stimulálták a tesztoszteron szintézist és a spematogenezist, de a termékenységet ezzel a terápiás módszertannal nem sikerült elérni.
Öt FSH béta alegységmutációval rendelkező beteget írtak le: három felnőtt nő és két férfi, akiknél ez a gén a rövid karon helyezkedett el, a 11. kromoszóma 13. része (11p13). Nőknél ez a mutáció elsődleges amenorrhoát, meddőséget, mellszövet hiányát, késleltetett pubertást eredményezett, megnövekedett LH-értékkel és csökkent FSH-val, valamint normális mellékvese jelenlétét. Férfiaknál normális pubertás, apró herék, azoospermia, izolált FSH-hiány miatt másodlagos hipogonadizmus, megnövekedett szérum LH és csökkent tesztoszteronszint. Az említett esetek ritkák, de lehetővé tették számunkra, hogy megtudjuk, hogyan működik ez a génlánc a normális pubertás kialakulásában.
A gonadotropin receptor változásai az ivarmirigyek szintjén a 2. kromoszómán található mutációknak köszönhetők. Kezdetben hat családban írtak le inaktiváló mutációkat: nőknél primer petefészek-elégtelenség, anovuláció, primer vagy szekunder amenorrhoea, valamint primordiális tüszők voltak jelen. a petefészekben; a férfiaknál a másodlagos nemi jellemzők normálisak voltak, a spermatogenezis kudarca és a kis herék különböző mértékűek voltak, bár egyik beteg sem volt azoospermiás, a szérum FSH közepesen magas volt, és a szérum LH normális vagy közepesen magas.
A késleltetett pubertás leggyakoribb oka az alkotmányos mellett a krónikus betegségek, amelyek miatt a pubertás későn kezdődhet. Az ilyen típusú betegségek hosszú listája található (III. Táblázat).
III. Táblázat. Késleltetett pubertást okozó krónikus betegségek
Az alultápláltság, valószínűleg egy megőrzési mechanizmus miatt, befolyásolja az inzulin, az inzulinszerű növekedési faktor (IGF-1) és a leptin termelését, és csökkenti a pajzsmirigyhormonok, különösen a T3 szintjét (2). Részletesebben: az inzulin csökkenése növeli a lipolízist és a proteolízist, valószínűleg azért, mert a test az energiaforrások kompenzációjának egyik formáját keresi. Az IGF-1 szintézisének csökkenését a májban ellensúlyozza a növekedési hormon növekedése, de mivel csökken a receptor szintézise, ez meghatározza a növekedési hormonokkal szembeni rezisztencia és a statikus növekedés retardációjának képét. Másrészt, ha a zsírszövet csökken, kevesebb a leptin, ami késleltetett pubertást okoz. A csökkent T3 a bazális anyagcsere csökkenését jelenti, így ez a beteg táplálkozás szempontjából stressz esetén fennmaradó helyzetben van (2. ábra).
2. ábra. Alultápláltság és késleltetett pubertás: patofiziológia
Tanulmány és kezelés
Késleltetett vagy letartóztatott pubertás vizsgálatakor a minimális vizsgálat magában foglalja a következők meghatározását a vérben: pajzsmirigyhormonok, LH, FSH, adott esetben tesztoszteron vagy ösztradiol, prolaktin és általános vizsgálatok a krónikus patológia kizárására, például vérkép-HSV, CRP, vesefunkció, plazma elektrolitok és májprofil. Nőknél mérlegelni kell a karogramm elvégzésének lehetőségét; a férfiaknál ez fenotípus szerint történik; Lányoknál a méh és a petefészek echotomográfiáját is el kell végezni.
Miután a fent említett patológiákat kizárták és megerősítették, hogy ez a növekedés és a pubertás alkotmányos késése, döntést kell hozni a kezelés megkezdéséről vagy sem. Általában egy férfi iskolásról van szó, aki nagyon aggódik, mert minden osztálytársa rohamosan növekszik, és még nem adta meg a pubertás szakaszát, a hangja sem változott, és nincs szakálla sem; Gyakran kaptak különféle kezeléseket a késleltetett pubertás miatt, azzal a gondolattal, hogy serkentse a valószínűleg lassabb hipotalamust és kiváltsa a pubertásra jellemző hormonális változásokat (3). Lányoknál ez a helyzet nagyon ritka, és a gyermek endokrinológusok keveset látják.
Egyes publikációk rámutatnak arra, hogy néhány késleltetett pubertáskorú gyermek kompromisszumot kap végső magasságáról, mert "nincs elég idejük" elérni azt a magasságot, amely genetikájuk miatt megfelel nekik, és állítólag ez a veszteség a növekedés vége 2 2,5 cm körül lenne. Ezért, amikor arról beszélünk, hogy a tesztoszteront gyermeknek írják fel, tudván, hogy ez egy nemi szteroid, amely befolyásolhatja a növekedési lemezek korai bezárását, fontos tisztázni, hogy szükséges-e vagy sem, és hogy szükséges-e káros lehet vagy nem. 2003 - ban megjelent műben Journal of Clinical Endocrinology, 64 gyermeket szedtek, 23 kontroll gyermekből és 41 gyermekből álló csoportba osztottak, akiket tesztoszteron enantáttal kezeltek, három hónapig intramuszkulárisan 125 mg-os dózisban. A kezelés kezdetén mindkét csoport magassága és kora hasonló volt; az átlag alatti szórások szintén hasonlóak voltak, és a növekedés végén a fiúk magassága is nagyon hasonló volt, így ezeknek a betegeknek nem ártott egy olyan kezelés, amely lehetővé tette számukra, hogy a pubertást a vártnál kissé hamarabb kezdjék meg. ez spontán történt volna (4).
Amikor a késleltetett pubertás olyan ok miatt következik be, amely megakadályozza a nemi szteroidok termelését, el kell végezni a pubertás indukcióját, amely mára jelentősen javult a jobb minőségű ösztrogének elérhetőségének és a különböző beadási módok használatának köszönhetően.
Nőknél a pubertás különböző módszerekkel indukálható: ló eredetű konjugált ösztrogének, etinilösztradiol, 17 bétaösztradiol és progesztogének; Valamennyi módszer a páciens körülményeinek megfelelően érvényes, és amíg az egyes szakaszokban várakozási idő áll rendelkezésre, a normális pubertás utánzására. Az etinilösztradiol jelenleg a legolcsóbb módszer a pubertás kiváltására, ezért a közszolgálati kórházakban ez a választott módszer; Vannak más gyógyszerformák is, beleértve a krémeket, géleket és tapaszokat, amelyek elérhetik a kívánt hatást. Alapvetően figyelembe kell venni, hogy az indukciót a normál fiziológiai pubertás utánzásával kell elvégezni.
Gyermekeknél a Roberto del Rno kórházban nincs tapasztalat a helyettesítésről, hanem a parenterális tesztoszteronról. Egyes orális tesztoszteronkészítményekkel történő férfiasítás kevésbé hatékony a férfihaj, az izomtömeg stb. Megfelelő mennyiségének elérésében, így kényelmesebb és olcsóbb parenterális tesztoszteron, például enanthate beadása.
Ez arra utal, hogy az ösztrogének gátlása növekvő serdülőknél a végső magasság növekedését eredményezi; hogy nem minden késleltetett pubertással rendelkező beteg használja ki valószínű genetikai növekedési potenciálját; és ez az oka annak, hogy ezeknek a gyerekeknek a végső magassága néhány centiméterrel kisebb.
Hivatkozások
- BPract és Res Clin End Met 2002; 16 (1): 123-138.
- BPract és Res Clin End Met 2002; 16 (1): 73-90.
- Horm Res 2003; 60 (3. kiegészítés): 35-48.
- Klinikai endokrinológia (2003) 58, 267-272.
- Wickman, Gerely 2001; 357: 1743-48.