Örökletes primer aminoaciduriák
Virginia Nunes1,2 és Manuel Palacín2,3 1Barcelonai Egyetem, Orvostudományi Kar, Élettani Tudományok Tanszék II. Genetikai szekció és IDIBELL, 2 Ritka Betegségek Hálózatának Orvostudományi Kutatási Központja (CIBERER) U730 és U731, valamint 3 Barcelonai Egyetem, Biokémiai és Molekuláris Biológiai Tanszék és Barcelona Biomedicinális Kutatóintézete (IRB Barcelona).
A PIA kórélettana és kezelése
A cystinuria és az LPI súlyos patológiával jár. A többi aminoaciduria láthatóan kevésbé releváns tünetekkel jár, jóindulatuk vagy tudatlanságunk miatt. A Hartnup-kór általában nem mutat patológiát jó tápláltsági állapotú betegeknél. Az Iminoglycinuria genetikai tulajdonságnak tekinthető társult patológia nélkül. Az I. típusú kétbázisú aminoaciduria és a dikarboxil aminoaciduria kóros lefolyásáról nagyon kevés ismeret áll rendelkezésre. Nyilvánvalóan csak egy olyan homozigóta betegt írtak le I. típusú kétbázisú aminoaciduria-val, aki mély mentális retardációt mutatott be hyperammonemia vagy fehérje-intolerancia nélkül, míg a heterozigóta betegek mérsékelt bázikus aminosavak aminoaciduria-ját mutatják. Csak két dikarboxil aminoaciduria és mentális retardációval rendelkező beteget írtak le. Az újszülött vizeletvizsgálatában dikarboxil-aminosavuria más eseteit észlelték, de klinikai tünetek kialakulása nélkül.
A cystinuria egyetlen klinikai megnyilvánulása a cisztin kövek képződése, a cisztin hiperexkréciója és alacsony oldhatósága miatt. A cisztin lithiasis veseelzáródáshoz, fertőzéshez és végső soron krónikus vesebetegséghez vezet. A cystinuricus lithiasis nagyon visszatérő, és néhány beteg elveszíti egyik veséjének működését, és az utolsó esetben extrarenalis dialízist igényelhet. A cystinuria a vesebetegség 1-2% -át, a gyermekpopulációban pedig 7% -át képviseli. A cystinuria kezelésének több fázisa van. Először is, a cisztin kiválasztása csökken a nátrium és az állati fehérje bevitelének korlátozásával, hogy csökkentse a cisztin és metabolikus prekurzorának metionin felszívódását. Ha az eredmények nem kielégítőek, a cisztin koncentrációja a vizeletben 1 mM alá csökken (
250 mg/l) a folyadékbevitel növelésével (napi 3-6 L-ig) vagy a cisztin vizeletben való oldhatóságának növelésével lúgosítással (pH> 7,5). Ha a kezelés nem kielégítő, átmenetileg megkezdik a tiolcsoporttal (D-penicillamin vagy előnyösen a-merkaptoproprionilglicin (tiopronin)) történő gyógyszeres kezelést, amelyek ciszteinnel adduktokat képeznek, növelve azok oldhatóságát. Ezeknek a gyógyszereknek mellékhatásai vannak, és nem krónikusan adják be őket. Ha a lithiasis továbbra is fennáll, a köveket litotripszia segítségével távolítják el. Új cystitis-ellenes lithiasis gyógyszerek kifejlesztése mellékhatások nélkül ideális megoldás lenne a cystinuria kezelésére.
A fejlett országokban a Hartnup-kór általában az újszülött vizelet aminosav-szűrő programjaiban detektálható, mivel ezek általában tünetmentesek. Néhány betegnél a pellagrához hasonló tünetek jelentkeznek, valószínűleg a bélfelszívódás hiánya és a triptofán vese reabszorpciója miatt. Ezeket a betegeket orális niacin-kiegészítéssel kezelik.
A PIA molekuláris bázisa
1994 óta, abban az évben, amikor azonosították az első olyan gént, amelynek mutációi cisztinuriát (SLC3A1) okoznak, nagy előrelépés történt a PIA molekuláris bázisainak megértésében (1. táblázat). Ennek a fejleménynek kettős értéke volt, klinikai és alapvető.
Az elmúlt 5 évben a transzporter fehérje szerkezetek valóságos robbanása történt atomfelbontás mellett. Az aminosavak transzportjával kapcsolatban két szerkezet játszik alapvető szerepet, a LeuT és a Glt (Ph) baktérium transzportereké. A LeuT a nátrium- és klórfüggő neurotranszmitterek családjának tagja, amelynek a B0AT1 (Hartnup-kór) része. Glt (Ph) a nátrium- és káliumfüggő glutamáttranszporterek családjának tagja, amelynek az EAAC1 (dikarbonsav-aminosavak) része. Ezek a struktúrák lehetővé teszik az emberi transzporterek szerkezeti modelljeinek elkészítését, amelyekkel a PIA-t okozó mutációk molekuláris hibája megpillantható. Az AdiC baktérium aminosavcserélő atomszerkezetét a közelmúltban megoldották a b0, + AT (B típusú cystinuria) és y + LAT1 (LPI) transzporter alegységek modelljeként.
2. ábra Az emberi b0, + AT transzporter modellje. A transzporternek 12 transzmembrán szegmense van, az N- és a C-terminális végek a sejt belsejében helyezkednek el. a) A transzporter oldalnézete (a membrán síkjában) a cisztin szubsztráttal (atomjait gömbök képviselik; C, szürke; O, piros; N, kék; S, sárga) a potenciális kötőhelyén. b) A cisztin kötőhelyének megnagyobbodása (oszlopokkal ábrázolva az atomok színével, mint az a). A hidrogénkötések a cisztint négy hordozócsoporttal (2 szerin, Ser; 1 triptofán, Trp; 1 treonin, Thr) koordinálják. Az egyik cystinuriát okozó mutáció a Thr-t (kék színnel) másik aminosavvá változtatja. Ezt a modellt Jocelyn Baldwin (Leedsi Egyetem, Egyesült Királyság) készítette az AdiC atomszerkezetéből.