Több mint egy évszázaddal ezelőtt Harvey Cushing bevezette a "multiglandularis szindróma" kifejezést olyan rendellenesség leírására, amelyet a központi elhízás, a magas vérnyomás, a proximális izomgyengeség, a diabetes mellitus, az oligomenorrhoea, a hirsutizmus, a vékony bőr és az ecchymosis kialakulása jellemez. Cushing tudta, hogy ez a szindróma mellékvese rákkal társul, és gyanította, hogy egyes esetekben előfordulhat, hogy az agyalapi mirigy összetevője van.
1911. szeptember 6-án kraniotómiát hajtott végre egyik betegnél (az úgynevezett XLV eset), de nem talált hipofízis daganatot. Az esetleírásában azt folytatja, hogy "a hiperadrenalizmus következményeinek felismerésében lehetünk úton". Idővel világossá vált, hogy a rendellenességet az agyalapi mirigy kicsi bazofil adenómái okozhatják. Ezt a multigland szindrómát Cushing-szindrómának nevezik.
Fuller Albright a következő fogalmi áttörést nyújtotta a Laurentian hormonkonferencia első kötetében megjelent rendkívüli jelentésben: "A hormonok hatása az emberi osteogenezisre":
Az volt a koncepciónk, hogy a protoplazma általában, akárcsak a csont protoplazmatikus mátrix, folyamatosan anabolikus és katabolizáló egyszerre. Az a tényező, amely növeli a katabolizmust, ugyanazon nettó eredményhez vezetne, mint az anabolizmust gátló tényező, de lehetnek különbségek. Úgy gondolom, hogy az "S" hormon [kortizol], több mint katabolikus, antianabolikus ... Adrenogenitális szindrómában antianabolizmus. ellensúlyozza az "N" [tesztoszteron] túlzott hormon miatti fokozott anabolizmus. A protoplazma ezen anti-anabolizmusa a Cushing-szindrómában nemcsak az oszteoporózist, hanem az izomgyengeséget, a vékony bőrt, a valószínű véraláfutást, esetleg a nyirokszövet és a csecsemőmirigy atrófiáját is okozza.
A köztes években azonban a glükokortikoid-gyanúval gyanús betegek fizikai vizsgálata az anabolikus változásokra összpontosított, különös tekintettel az antianabolikus változásokra. Az általános populációban az elhízás rohamosan növekvő arányával a Cushing-szindróma már önmagában anabolikus tünetek alapján sem választható el megbízhatóan az egyszerű elhízás metabolikus szindrómájától. Cushing-szindrómában azonban antianabolikus változások szolgálják ennek a differenciálódásnak a megvalósítását.
Fizikai vizsga
Az amerikai lakosság csaknem egyharmada elhízott. A metabolikus szindróma globális prevalenciáját az elhízottak körében 10% -ra becsülik. Ennek a szindrómának a klinikai képe majdnem megegyezik a Cushing-szindrómáéval. A diagnosztizálatlan Cushing-szindrómában szenvedő betegek prevalenciája kb. 75 eset/1 millió ember.
Ezen prevalencia-becslések alapján 1 elhízással, magas vérnyomással, hirsutizmussal, 2-es típusú cukorbetegséggel és Cushing-szindrómás diszlipidémiával rendelkező ember esélye 1: 500. Harvey Cushing idején, amikor az elhízás ritka volt, a Cushing-szindróma diagnózisa volt a legbiztosabb e rendellenesség kezelésének szempontja. Ami a Cushing-szindrómás betegek ellátását illeti, a diagnózis felállítása a legkevésbé biztos szempont.
A glükokortikoszteroid hiperszekréció által okozott metabolikus szindróma a kortizol antianabolikus hatásainak gondos értékelésével megkülönböztethető az elhízással járó metabolikus szindrómától. Ezek a hatások - osteopenia, vékony bőr és ecchymosis - a Cushing-szindrómában szenvedő betegeknél jelentkeznek, de az egyszerű elhízásban szenvedőknél nem.
Azoknál a betegeknél, akiknél radiográfiásan csontritkulást diagnosztizálnak, nagyobb a Cushing-szindróma valószínűsége, mint azoknál, akiknek nincs csontritkulása, pozitív valószínűségi aránya 11. Ma az ágyéki gerinc z-2 pontszáma alátámasztja ezt a kritériumot. Erre a mérésre általában a nem domináns kéz középső ujjának proximális falanxát borító bőrt használják.
A bőrredő vastagságának mérése.
A mérést féknyereggel és mikrométeres vagy milliméteres vonalzóval végezzük (A panel). Bőrredőt (B panel) hoznak létre és mérnek a féknyereggel (C panel). A vonalzón leolvasható a bőrredő vastagsága. Ebben az esetben a vastagság 3 mm (D panel).
A bőr akkor tekinthető vékonynak, ha a vastagsága 1 cm átmérőjű, és nem jár traumával, például vénapunktúrával, nagyobb valószínűséggel van Cushing-szindróma, mint azoknál a betegeknél, akiknél ezek a leletek nincsenek, valószínűségi arányuk 4.
Ha ismeretes a diagnosztizálatlan Cushing-szindróma esetek előfordulása az elhízással összefüggő metabolikus szindrómában szenvedők körében, akkor annak valószínűségét, hogy egy személy Cushing-szindrómában szenved, kiszámíthatjuk az antianabolikus tulajdonságok valószínűségi arányának felhasználásával. A valószínűségi arányokat valószínűségekké lehet konvertálni Bayes-tétel segítségével. Ezt az átalakítást figyelemre méltó módon segíti a Fagan-nomogram erre a célra.
A nem diagnosztizált Cushing-szindróma előfordulása ismeretlen, de megbecsülhető. Évente két ember/1 millió lakos hal meg mellékvese rákban. A mellékvesekéreg-karcinómában szenvedő betegek várható élettartama a diagnózis után 2–4 év. Ha feltételezzük, hogy a diagnózis felállítása 3 évig tart, a nem diagnosztizált szindróma prevalenciája 6 eset/millió. A legtöbb Cushing-szindróma esetsorozatban a betegek átlagosan 8% -ának van mellékvese-karcinóma.
A szerző becslése szerint, ha 6 fő/millió a csoport 8% -ának felel meg, a teljes Cushing-szindróma csoport 75 fő/millió, vagyis 24 000 fő. Ha a 24 000 beteget a metabolikus szindróma csoportjába soroljuk, amely 12 millió emberből áll, akkor a Cushing-szindróma prevalenciája 0,002 vagy 0,2%. 0,2% -os valószínűséggel és 116 valószínűségaránnyal a vékony bőr, 18 az osteopenia és 4 az ecchymosis esetén annak a valószínűsége, hogy e 3 lelettel rendelkező betegnek Cushing-szindróma van, 95%.
Vizeletmentes kortizol
Az összes endokrin betegség diagnosztizálásához szükség van a betegséggel kompatibilis klinikai bemutatásra, valamint a patofiziológiai okok azonosítására. A felesleges glükokortikoidok hatásainak értékelése a 24 órás vizeletmentes kortizolszint alapján végezhető el. A szabad kortizolnak 2 típusa létezik: a plazmafehérjékhez nem kötött kortizol és a kén- vagy hialuronsavhoz nem konjugált kortizol. A fehérjékhez nem kötődő kortizolt a glomerulusban szűrjük, majd a felszívócsatornában visszaszívjuk. A szűrt kortizol körülbelül 3% -a ürül a vizelettel.
Ezért a vizelettel történő szabad kortizol nem konjugált, és vizeletszintje tükrözi a szabad bioaktív kortizol szintjét a plazmában. A szabad kortizol szintjét egy 24 órás vizeletmintában mérik, átlagolva a megnövekedett kortizol-szekréciót és a csökkent kortizol-szekréciót délután és este. A vizelet kreatinint is mérik annak megállapítására, hogy a gyűjtés befejeződött-e. Kreatininszint
Megkülönböztető diagnózis
Ha a plazma kortikotropin mérhető, akkor a betegség folyamata a kortikotropintól függ. Ha a kortikotropin nem mérhető, a folyamat független a kortikotropintól. A Cushing-szindróma kortikotropin-függő okai fel vannak osztva azokra, amelyekben a kortikotropin eredete az agyalapi mirigy (eutópiás okok), és amelyek eredete másutt van (méhen kívüli okok). Ezt a differenciálást az alsó petrosalis sinus plazma kortikotropinjának mérésével és a perifériás (antecubitalis) plazmában a kortikotropin egyidejű mérésével végezzük, közvetlenül az agyalapi mirigy kortikotropin szekréciójának kortikotropin-felszabadító hormonral történő stimulálása után.
Az említett stimuláció után 4, 6 és 15 perccel kapott mintákban a kortikotropin eutópiás szekréciója a plazma-centrális kortikotropin/perifériás/központi kortikotropin arányhoz ≥3 társul. A méhen kívüli kortikotropin szekréciója 15 perc alatt 60% -os központi/perifériás kortikotropin arányhoz kapcsolódik, szinte biztosan daganat. Ezek a daganatok sikeresen kezelhetők laparoszkópos adrenalectomiával.
A mikronoduláris és a makronoduláris szindróma általában mindkét mellékvesét érinti. A csomók kiválasztják a kortizolt. A kortikotropin, valamint a mellékvese internoduláris szövete elnyomódik. A bilaterális perkután adrenalectomia, amelyet glükokortikoid és mineralokortikoid beadása követ, gyógyító hatású.
A mellékvese daganatok amelyek egynél több hormont választanak ki (kortizol és androgének vagy ösztrogének), szinte mindig rosszindulatúak. Az összes kimutatható betegség műtéti eltávolítása javasolt, valamint az áttétek aprólékos keresése, amelyeket, ha megtalálnak, el kell távolítani. Ehhez általában nyílt adrenalectomiára van szükség. Magától értetődik, hogy a mellékvese daganatokat, csomókat és áttéteket tapasztaltabb endokrinológus onkológiai sebészeknek kell kezelniük.
Ha transzszfenoidális mikroadenomektómia után a reggeli plazma kortizolszint 0, akkor a műtét sikeres volt. A beteget orális hidrokortizonnal (12 mg/testfelület m 2) kell kezelni reggelente naponta egyszer, és minden 3. hónapban stimulációs teszten kell átesnie tetrakozaktiddal. Amikor a tetrakozaktid által stimulált plazma kortizolszint meghaladja a 20 μg/dl-t, beadása felfüggeszthető. Ugyanez a szabály érvényes egyoldalú adrenalectomia esetén is. Ha az adrenalectomia kétoldalú, a kortizolt 12-15 mg/m 2/nap dózisban és a fludrokortizont 100 μg/nap dózisban kell felírni egész életen át tartó kezelésként.
Összegzés
Az elhízási járvány szükséges változásokat generált a Cushing-szindrómás betegek értékelésében és kezelésében. A legjelentősebb változás az antianabolikus rendellenességek jelentősége ebben a szindrómában, amely szilárd alapot szolgáltathat a Cushing-szindrómás betegek megkülönböztetéséhez a nagyobb számú elhízással és metabolikus szindrómával rendelkező betegeknél. Ezen a téren még sok a tennivaló. A proximális izomgyengeség valószínűségi aránya ismert, és ismert lehet a gyermekek agyi atrófiájáról és növekedési retardációjáról. A dexametazon szuppressziós teszt, bár még mindig nagyon népszerű, már nem játszik szerepet a Cushing-szindrómás betegek értékelésében és kezelésében.
Csak 3 biokémiai vizsgálatra van szükség: a vizeletmentes kortizol, a plazma kortikotropin és a plazma kortizol mérésére. A vizelettel történő kortizolürítés a teszt, amely megerősíti a Cushing-szindróma klinikai diagnózisát. A megbízhatóság érdekében a kortizol mennyiségi meghatározását szigorúan, nagynyomású folyadékkromatográfiával, majd tömegspektrometriával kell elvégezni. A plazma kortikotropin mérését arra használják, hogy megkülönböztessék a kortikotropin-függő Cushing-szindrómát a kortikotropin-független Cushing-szindrómától, és megkülönböztessék az eutópiát az ektópiás kortikotropin szekréciójától.
Minden kortikotropin-függő Cushing-szindrómában szenvedő betegnél alacsonyabb szintű petrosalis sinus mintavételt kell végezni, mivel ezeknél a betegeknél előfordul a nem funkcionális hipofízis adenomák magas előfordulása. A kortizol plazmában történő mérésének csak egy felhasználása van: a transzszfenoidális mikroadenomektómia vagy az adrenalectomia sikerességének vagy kudarcának meghatározására. Ha a reggeli plazma kortizolszint a műtét után nem mérhető (Összegzés és objektív megjegyzés: Dra. Marta Papponetti