johimbin

  • Összegzés
  • Bevezetés
  • Anyagok és metódusok
  • Állatok
  • ICP-mérés patkányokban
  • Intravaszkuláris kanül és vérnyomásmérés.
  • Viselkedési tesztek patkányokon.
  • Statisztika
  • Eredmények
  • A szildenafil hatása az idegstimulált erekciós válaszokra
  • A yohimbine hatása az idegstimulált erekciós válaszokra
  • A szildenafil/yohimbine kombinációk hatása az idegstimulált erekciós válaszokra
  • A szildenafil, yohimbine és a sildenafil/yohimbine kombinációjának hatása a párzási viselkedési paraméterekre
  • Hatás az SAP-ra
  • Vita

Összegzés

Bevezetés

A szexuális viselkedést és az erekciós funkciókat érzelmi és kognitív funkciók befolyásolják. A központi idegrendszer szintjén a hipotalamusz és a limbikus rendszerek felelősek a központi erektogén jelekért, amelyek megkönnyítik a gerincvelő útvonalait, és a perifériás vegetatív idegek révén erekcióhoz vezetnek. 1 A merevedési zavarok (ED) farmakológiai kezelésének jelenlegi stratégiái elősegítik az orális szerek, köztük a PDE5-gátlók, fentolamin, yohimbin, L-arginin stb. 1, 2

A szildenafil-citrát (Viagra Pfizer Inc., New York, NY, USA) 1998-as bevezetése áttörést jelentett a merevedési funkció javításában, és elterjedt spektrumú ED-ben szenvedő férfiaknál sikeres nemi közösülést tett lehetővé. 3, 4 A johimbin egy indol-alkaloid, amelynek afrodiziákus aktivitását a központi idegrendszeri hatások és a perifériás hatások kombinációja közvetítheti, ideértve a pre- és posztszinaptikus α2 adrenerg receptorok blokkolását. 5, 6, 7 A placebóval kontrollált vizsgálatok azt sugallták, hogy a yohimbine hatékony az ED kezelésében, enyhe pszichogén vagy szerves etiológia miatt, de alkalmazásának eredménye azonban csalódást okozott. 8.

A szildenafil megjelenése óta újból felmerül az érdeklődés a merevedési zavarok iránt, és fokozódik a betegségben szenvedő betegek száma. 9 Számos tanulmány azonban kimutatta, hogy a szildenafil adása nem eredményezhet elégséges merevséget a kielégítő nemi aktushoz a pszichogénekben szenvedő betegek 11-22% -ában és szerves ED-ben szenvedő 36-65% -ában. 10, 11 A kombinált gyógyszeres kezelés vonzónak tűnik olyan ED-betegek kezelése szempontjából, akiknél a szildenafil monoterápia sikertelen volt. Ezért a központi hatású yohimbin és a perifériás kondicionáló szildenafil kombinációja vonzó megközelítés lehet. Ezért ezt a tanulmányt arra tervezték, hogy megvizsgálják a yohimbine hatását hím patkányokban a szildenafil által kiváltott központi és perifériás mediált erekciós folyamat megkönnyítésére.

Anyagok és metódusok

Állatok

A kísérleteket 200-350 g (kb. 4-6 hónapos) hím albínó patkányokkal és 150-200 g tömegű nőstény albínó patkányokkal végeztük. Az összes felhasznált állatot a Gyógyszerésztudományi Kar állattartó házában nevelte az NIH irányelvei szerint, állandó környezeti körülmények között, búzával vagy tejbe áztatott kenyérrel táplálva. A vizet ad libitum engedélyezték .

ICP-mérés patkányokban

Kísérleteket végeztek az érzéstelenített patkányokban a barlangideg (CN) elektromos stimulációja által okozott intracavernous nyomás (ICP) változásainak mérésére Giuliani és munkatársai által leírt módszer szerint. 12 hím patkányt altattunk tiopental intraperitoneális injekciójával (50 mg kg -1), majd a pénisz fölött lévő bőrt kivágtuk, és a fitymát lecsupaszítottuk, hogy a corpora cavernosa láthatóvá váljon. Egy heparinizált sóoldattal töltött 26-os tűt gondosan behelyeztek a corpus cavernosumba az egyik oldalon az ICP mérése céljából. A tűt heparinizált sóoldattal töltött 20 cm hosszú 50-es polietilén csőhöz zártuk, amelyet egy Gould-Statham nyomásmérőhöz (Oxnard, Kalifornia, USA) csatlakoztattunk. Az ICP-t Grass poligráfon jelenítettük meg (Model 7D, Grass Inst. Co., MA, USA).

Intravaszkuláris kanül és vérnyomásmérés.

A vérnyomás és a pulzus mérését patkányokban Tseng és mtsai. Körülbelül 1 cm-es bemetszést végeztek az ágyék bőrén, az alatta lévő izmokat levágták, majd a femorális artériát és a vénát kiszabadították és kiszabadították az alatta lévő izmokból. Finom ollóval vagy 90 ° -os ívelt tűvel egy kis bemetszést végeztek az artériában egy zárt heveder közelében, amelyen keresztül 20 cm hosszú, heparinizált sóoldattal töltött polietilén katétert helyeztek be. Az artériás katétert a nyomásmérőhöz csatlakoztattuk, és a vérnyomást Grass-poligráfon ábrázoltuk.

Viselkedési tesztek patkányokon.

Patkányok kopulációs viselkedésének tesztjeit Butcher és munkatársai által korábban leírt módon hajtották végre. 15 hím és nőstény patkányt szobahőmérsékleten tartottunk a kísérleti időszak kezdete előtt 1 hétig, három vagy négy ketrecben. Valamennyi kísérletet 1100 és 1500 óra között, zajcsökkentett helyiségben végeztük. 16 A patkányok szexuális aktivitását négy párosítási szelekciós teszt után értékeltük befogadó nőstényekkel. A szűrővizsgálatok után az állatokat felvették a kísérleti foglalkozásra, ha tesztenként legalább egy ejakulációt mutattak ki. 17 A hím patkányok normális közösülési mintázatát a következő viselkedési sorrend jellemzi: (1) a nőstény felhelyezése, majd kb. 1/3 másodpercig tartó pénisz behatolása, (2) a pénisz kivonása és leszerelése, és (3) ) rövid, körülbelül 40-60 másodperces pihenőidő. Ezt a szekvenciát többször megismételjük, amíg a sorozat végső behatolásával a magömlés meg nem történik. Az ejakulációt erőteljes rigó és hosszabb behatolási periódus azonosította, és mindig 10-15 perc pihenőidő (ejakulációs intervallum (PEI)) következett. tizenöt

Az ösztrogént az ösztrogén és a progeszteron együttes kezelése indukálta a női ingerben. A vizsgálat előtt 48 órával a nőket szubkután 60 μg kg -1 ösztradiol-benzoáttal, majd 1 mg kg -1 progeszteronnal injektálták 4 órával a megfigyelési időszak előtt. A megfigyelő ketrecben eltöltött 10 perces adaptációs periódus után egy fogékony nőstényt vezettek be a hímhez, óvatosan a ketrecbe dobva. Közvetlen megfigyeléssel a következő viselkedési paramétereket rögzítették:

Mount latency (ML): a nőstény bevezetésétől az első hegy megjelenéséig eltelt idő;

behatolási késleltetés (IL): a nő bevezetésétől az első behatolás megjelenéséig eltelt idő;

magömlés késleltetése (EL): az első behatolástól a magömlésig eltelt idő;

PEI: az ejakulációtól a későbbi behatolásig eltelt idő;

behatolási gyakoriság (IF): az ejakulációt megelőző behatolások száma;

magömlés gyakorisága (EF): az ejakuláció száma egy munkamenetben; Y

interkululációs intervallum (ICI): átlagos intervallum az egymást követő behatolások között (EL/IF).

A tesztülések 30 percig tartottak. Minden hím állat saját kontrolljaként szolgált. Mindegyik patkányt csak kétszer, egyszer kontrollként, a másodikat (legalább 48 óra elteltével) kezeltük. A gyógyszert, kombinációt vagy vivőanyagot (fiziológiás sóoldatot) intraperitoneálisan injektáltuk 1 órával a tesztelés előtt. A két periódus (kontroll és kezelt) közötti időnek legalább 48 órának kell lennie.

Statisztika

Az értékeket átlag ± félként fejeztük ki. A párosított adatok elemzéséhez a Student t tesztjét használtuk. A többszörös összehasonlításhoz egyirányú varianciaanalízist (ANOVA vagy F teszt) hajtottak végre, amelyet Dunnet vagy Student-Newman-Keuls utóteszt követett. A statisztikai szignifikancia kritériumát 0,05 szinten állapítottuk meg. A kéziratban az „n” jelzi a patkányok számát.

Eredmények

A szildenafil hatása az idegstimulált erekciós válaszokra

Ez a kísérletsorozat 3–5 CN stimulációval kezdődött, különböző frekvenciákon, hogy kiválasszák a megfelelő frekvenciát, amely az ICP szubmaximális növekedését eredményezné. A szubmaximális frekvenciát (általában 1 és 6 Hz között) kétszer megismételtük; reprodukálható választ kaptunk. A vizsgált gyógyszert ezután iv-be injektáltuk, és a CN-stimulációra adott kavernás reakciókat a gyógyszer beadása után 5 percig rögzítettük (1. ábra). A szildenafil a felhasznált összes koncentrációnál potencírozta a neurogén erekciós választ, és a szignifikáns szint 10 μmol kg -1 koncentrációnál volt elérhető. A CN elektromos stimulálása 1 mmol kg -1 szildenafil jelenlétében 0,413 ± 0,075 Hgmm ICP/SAP-értéket eredményezett, míg az iv. Injekció beadása után 1 perc múlva 0,095 ± 0,016 Hgmm, n = 8 (2. ábra ) .

Reprezentatív nyom az intravénás szildenafil beadásának hatását az intravernás nyomásváltozásokra és az átlagos szisztémás artériás nyomásra, amely az érzéstelenített patkányok kavernás idegstimulált pénisz-erekciójával jár.

Teljes méretű kép

Az iv. Szildenafil (1 μmol kg −1 - 1 mmol kg −1) hatása a barlangi ideg elektromos stimulációjára adott erekciós válaszokra, 1 perc ( nak nek ) és 5 perc ( b ) injekció után. Az eredményeket nyolc kísérlet átlagának ± sem-ként fejezzük ki. * Jelentős különbséget jelent a kontrollhoz képest a P −1 és 1 mmol kg −1 szinteken) nem növelte szignifikánsan az ICP/SAP-t a kontroll értékekhez képest, sem az iv. Injekció beadása után, sem az 5. percnél, n = 7 ( 3. ábra).

Az iv-yohimbin (0,1 μmol kg −1 - 1 mmol kg -1) hatása a barlangi ideg elektromos stimulációjára adott erekciós válaszokra, 1 perc ( nak nek ) és 5 perc ( b ) injekció után. Az eredményeket hét kísérlet átlagának ± félévében fejezzük ki. ICP: intrakavernás nyomás; iv. intravénás; SAP, szisztémás vérnyomás.

Teljes méretű kép

A szildenafil/yohimbine kombinációk hatása az idegstimulált erekciós válaszokra

A CN elektromos stimulációjára adott ICP növekedését az 1 μmol kg -1 yohimbin kombinációinak és a szildenafil növekvő dózisainak (1 μmol kg -1 - 1 mmol kg -1) intravénás injekciója előtt és után rögzítették. Az összes tesztelt kombináció hatása szignifikánsan nagyobb volt, mint a csak yohimbin hatása. Egy perccel az iv. Beadása után a 10 μmol kg -1 szildenafil és 1 μmol kg -1 yohimbin kombinációja által kiváltott ICP/SAP százalékos növekedése szignifikánsan nagyobb volt, mint a szildenafil önmagában és az egyes hatások összegzett algebrai hatásában, szinergikus cselekvést jelez. Hasonló hatást figyeltek meg nagyobb dózisú kombinációval (szildenafil 1 mmol kg -1 és yohimbine 1 μmol kg -1) 5 perccel az injekció beadása után, n = 7 (4. ábra).

A yohimbin (1 μmol kg -1) hatása a különböző kopulációs paraméterekre hím patkányokban. Az értékeket nyolc kísérlet átlagának ± félévében fejezzük ki. A patkányokat intraperitoneálisan injekciózták a gyógyszerrel 1 órával a 30 perces kísérleti ülés előtt. * Jelentős különbséget jelent a P szintű kontrollhoz képest

A szildenafil (10 μmol kg -1) hatása különböző kopulációs paraméterekre hím patkányokban. Az értékeket nyolc kísérlet átlagának ± félévében fejezzük ki. A patkányoknak intraperitoneálisan injekciózták a gyógyszert 1 órával a 30 perces kísérleti ülés előtt. * Jelentős különbséget jelent a P szintű kontrollhoz képest

A yohimbine erekciós funkcióra gyakorolt ​​hatása főleg központilag közvetített, mivel a jelen tanulmányban az akut intraperitoneális injekció csökkentette a szerelési és ejakulációs latenciákat, az ICI és a PEI-t, ami a szexuális motiváció növekedését tükrözi. Ezek az eredmények összhangban vannak a korábbi állatkísérletekkel, amelyek azt mutatják, hogy a gyógyszer jelentős pozitív hatással van a szexuális teljesítményre. A beszámolók szerint a johimbin megkönnyíti a szexuális izgalmat azáltal, hogy a központi idegrendszer α 2 adrenerg receptoraira hat. 2, 32, 33 Érdekes módon a yohimbin stimulálhatja az agy szerotonin receptorait, 32 és a fokozott szerotonerg transzmisszió a hím patkányok vérében stimulálja az oxitocin szekrécióját, ami javítja a szexuális viselkedést és az erekciót. 34 Továbbá felvetődött, hogy a dopaminerg rendszer lehet a végső út a yohimbine által kiváltott viselkedés kifejezésére. 35

Hasonló kísérletben a yohimbine és NO kondicionáló kombinációjának hatását tanulmányozták, Lebret és mtsai. 42 kimutatta, hogy 3,25 g NO L-arginin prekurzor és 6 mg yohimbine igény szerinti beadása 1-2 órával a tervezett közösülés előtt jelentősen javította az erekció működését enyhe vagy közepesen súlyos merevedési zavarban szenvedő betegeknél. A jelenlegi, klinikailag még nem bizonyított eredmények azt mutatják, hogy a szildenafil és a yohimbine kombinációja az ED kezelésében előnyös lehet.

Arra a következtetésre jutottak, hogy a yohimbin fokozhatja és meghosszabbíthatja a szildenafil erekciós folyamatra gyakorolt ​​hatását patkányokban anélkül, hogy ezzel együtt járó hipotenziót okozna. A szildenafil fokozhatja a yohimbine erekcióra gyakorolt ​​központi hatását: a kombináció lehetséges jótékony hatása kifejezettebb volt a központi komponensben (szexuális viselkedés), mint az erekciós folyamat perifériás komponensében. A szildenafil felerősíti a yohimbine hatását a férfi kopulációs teljesítményére, de nem a férfi szexuális motivációra. Ezért a szildenafil alacsonyabb dózisainak alkalmazása yohimbinnel együtt potenciális előnyt jelenthet olyan ED-es esetek kezelésében, amelyek önmagában nem reagálnak a szildenafilra.