szabályozása

  • Tárgyak
  • A központi CNS-helyek a glükóz-anyagcsere szabályozásában
  • A hipotalamusz íves magja.
  • A hipotalamusz ventromediális magja.
  • A preoptikus terület és az laterális hipotalamusz területe.
  • A barna zsír és az emberek aktivitása
  • Hormon jelátvitel az agyba és hatások a glükóz anyagcserére.
  • Az inzulin központi hatása szabályozza a HGP-t
  • Egerek és férfiak: IR jelzés az emberi agyban
  • Központi leptin szignál és szisztémás glükóz metabolizmus.
  • A hasnyálmirigy szigeteinek központi irányítása
  • Az elhízás megzavarja a perifériás glükóz metabolizmus központi idegrendszeri szabályozását
  • Jövőbeli irányok
  • további információ
  • Hozzászólások

Tárgyak

A központi idegrendszer (CNS) fontos szerepet játszik a perifériás inzulinérzékenység és a glükóz homeosztázis szabályozásában. Ezen a dinamikusan fejlődő területen végzett kutatások gyorsan haladtak azoknak a technikáknak köszönhetően, amelyek lehetővé teszik a célzott transzgenezist és a neurokeringés leképezését, amelyek meghatározták az elsődleges reakcióképes idegsejteket, a kapcsolódó molekuláris mechanizmusokat, valamint az érintett idegáramköröket és downstream folyamatokat. Itt áttekintjük azokat az agyi régiókat, idegsejteket és molekuláris mechanizmusokat, amelyek révén a központi idegrendszer szabályozza a perifériás glükóz anyagcserét, különösen a máj, a barna zsírszövet és a hasnyálmirigy működésének szabályozása révén, és kiemeljük ezen szabályozási utak lehetséges következményeit 2-es típusú cukorbetegségben és elhízottság.

A felnőtt népesség több mint egyharmada elhízott sok országban, beleértve az újonnan iparosodott államokat is, ami az elhízást globális emberi egészségügyi problémává teszi 1. Az elhízás gyakran kíséri az inzulinrezisztenciát (azt az állapotot, amikor a sejtek nem reagálnak az inzulinra) és a glükóz intoleranciát (a sejtek képtelensége a glükóz terhelés utáni eltávolítására a glükózt a véráramból), amelyek előfordulása az elhízottak számának becslése szerint előrehalad. tovább növekszik 2. Az elhízás nemcsak a 2-es típusú cukorbetegség (T2D) kialakulásában, hanem a szív- és érrendszeri megbetegedésekben, sőt bizonyos típusú rákos megbetegedésekben is fontos kockázati tényező, amelyek végső soron csökkentik a várható élettartamot 3, 4 .

Az inzulinrezisztencia és a glükóz-intolerancia a glükóz homeosztázisának károsodását eredményezi, amely állapot leírja a glükózszint stabil fenntartásának képtelenségét (euglikémia). Az euglikémia fenntartását a hormonok, például a kortizol és a glükagon kiegyensúlyozott hatása szabályozza, amelyek növelik a vércukorszintet; Az inzulin viszont az egyetlen azonosított hormon, amely képes eltávolítani a glükózt a vérből. Az inzulin az inzulinreceptorra (IR), a membránhoz kötött tirozin-kináz 5-re hat, amely csökkenti a vércukorszintet a glükózfelvétel elősegítésével, miközben elnyomja a máj glükóztermelését (HGP) (1. ábra).

Az alfa-sejteket és béta-sejteket tartalmazó Langherhans hasnyálmirigy-szigetei glükagont és inzulint választanak ki. Az inzulin és a glükagon antagonista hatást gyakorol a perifériás szervekre a vércukorszint szabályozására. Az inzulin a glükózcsökkentő hatását fejti ki a vázizomzat glükózfelvételének stimulálásával, a máj glükóztermelésének gátlásával és a lipolízis csökkentésével. Ezzel szemben a glükagon növeli a keringő glükózszintet a glükoneogenezis és a lipolízis növelésével.

Teljes méretű kép

A központi CNS-helyek a glükóz-anyagcsere szabályozásában

Az egér agyának sagittális szakaszának sematikus ábrázolása olyan kritikus agyi régiókat mutat be, amelyek szabályozzák a glükóz homeosztázisát és a perifériás inzulinérzékenységet, valamint a barna tények aktivitását. Három fő régió kiemelkedik: a terminális striaágy (BNST) magja, a hipotalamusz és a medulla. A hipotalamusz tartalmazza a preoptikus területet, a paraventrikuláris magot (PVH), az oldalsó hipotalamusz területét (LHA), a hipotalamusz ventromediális magját (VMH, ahol az SF-1-et expresszáló neuronok tartózkodnak), a hipotalamusz dorsomedialis magját (DMH), és a hipotalamusz (ARH) íves magja, ahol az AgRP/NPY és a POMC neuronok találkoznak. Az agy farokrészében a medulla olyan kulcsfontosságú területeket tartalmaz, mint a dorzális vagális komplex (DVC) és a halvány raphe mag (RPA). 3V, harmadik kamra; 4V, negyedik kamra; fx, fornix; VI, oldalsó kamra; Én, középső eminenciás.

Teljes méretű kép

Teljes méretű asztal

Teljes méretű asztal

A hipotalamusz íves magja.

Végül, bár ezekben a vizsgálatokban a POMC idegsejtek akut aktivációja hatástalan volt a glükóz metabolizmusának befolyásolásában, meg kell jegyezni, hogy egy nemrégiben készült tanulmány arról számolt be, hogy a POMC ARH neuronok kemogenetikai aktivációja jelentősen és gyorsan (percek alatt) megnöveli az MTD hőmérsékletét különféle 24 fokos, bizonyítva, hogy a POMC ARH neuronok elősegítik a BAT termogenezist. Az okok, amelyek miatt a POMC-pozitív ARH sejtek az inzulinérzékenységre gyakorolt ​​egyértelmű hatás nélkül befolyásolják az MTD hőmérsékletét, jelenleg nem ismertek, és a jövőbeni vizsgálatokra lesz szükség ennek a divergencia természetének a kezelésére.

A hipotalamusz ventromediális magja.

Egy másik tanulmányban a kutatók rádióhullámokkal manipulálták az elektromágneses mezőre reagálva kifejlesztett glükokinázt expresszáló VMH neuronokat, és kimutatták, hogy a VMH neuronok aktiválása robusztusan megemeli a keringő vércukor- és glükagonkoncentrációkat. gének, míg a gátlás megállítja ezeket a válaszokat 28. Ezek a megállapítások tovább megerősítik a VMH szerepét a perifériás glükóz-anyagcsere szabályozásában, és a szerzők egy új technikát, magnetogenetikát írnak le, amely az idegsejtek aktivitását befolyásolja egy genetikailag kódolt fúziós fehérje révén a vashoz kötődő ferritin fehérje és egy hőérzékeny között. ioncsatorna fehérje. Bár a dokumentum leírja az egerek neuronjainak elektromos aktivitásának távoli manipulálásának módját, nagyon egyértelmű eredménnyel 28, és bár egy közelmúltbeli cikk sorozata a magnetogenetika sikeres használatáról számol be, a működési mechanizmus biofizikailag történő működése nem világos, és a vita témája 29 .

Annak biztosítása érdekében, hogy a tér intenzitása megfelelő legyen az idegsejtek aktivitásának befolyásolásához, miközben lehetővé tette annak in vivo glükóz metabolizmusra gyakorolt ​​hatásának értékelését, az egereket el kellett altatni ezekben a vizsgálatokban 28. Bár a VMH idegsejtjeinek manipulálásával kapott eredmények a várakozásoknak megfelelőek voltak, a módszer korlátaival nem lehetett tesztelni, hogy ébren lévő egerekben pontosan ugyanaz az eredmény származik-e, mivel a narkózis belső hatással lehet az idegsejtek aktivitására és a glükóz homeosztázisra. Ezért az elektromágneses eszközökhöz szükséges finomításokra van szükség a nagyszabású felhasználáshoz és a jövőbeni izgalmas felfedezések színpadának megteremtéséhez. Ezenkívül a jövőbeni tanulmányokat javasoljuk a magnetogenetika pontos mechanizmusának meghatározására.

Noha a legújabb kutatások rengeteg információval szolgáltak, az idegtudomány funkcionális szerveződése, amely befolyásolja a glikémiás szabályozás ellenszabályozó mechanizmusait, még mindig nem érthető jobban, és az elektromágnesesség várhatóan több választ ad a neuroendokrin összetevőkről és az architektúráról, mintsem hozzájárulna. Míg az aBNST kulcsfontosságú integratív glikoregulációs csomópontként jelent meg, a rendszer részleteit még meg kell határozni. Pontosabban az, hogy mely a neuronhálózat az aBNST-től lefelé, összekapcsolva használja a BAT-glükózt, az inzulinérzékenységet és az ellenszabályozó válaszokat, valamint a kritikus aBNST neuronok pontos sejtfenotípusa olyan kérdések, amelyek egyértelműen további tanulmányozást igényelnek.

A preoptikus terület és az laterális hipotalamusz területe.

Az elülső hipotalamusz középvonala mentén elhelyezkedő preoptikus terület (PoA) jóval az elülső komisszár alatt helyezkedik el (ahol az idegkötegek áthaladnak az agy két féltekéje között), és a látóideg chiasma felett (ahol a látóideg rostjai a retina metszi a két féltekét) (2. ábra). A PoA szabályozza a BAT hőtermelését, amely folyamat jelentős mennyiségű glükóz és triglicerid 30, 31, 32 metabolizmusától függ. Ennek az agyrégiónak a hőszabályozó funkcióját azonban főként a láz összefüggésében tanulmányozták, amelyet a prosztaglandin szignalizáció vezérel a középső preoptikus 33 almagban, és a barna zsír termogenezisét egy idegpályán keresztül aktiválja, beleértve a rostralis fakó rappét is ) .

Kimutatták, hogy az LHA idegsejtjeinek több mint 50 évvel ezelőtti műtéti vagy elektromos manipulációi szabályozzák az ételbevitelt. Ma már tudjuk, hogy ennek a hatásnak egy részét a BNST gátló szinaptikus beidegzése magyarázza a glutamaterg LHA idegsejtek számára, ami faló táplálkozást okoz egerekben, amelyek optogenetikus manipulációval már jóllakottak 34. Élelmezés nélkül élő állatoknál ennek az LHA-ba való bejutásának gátlása éppen ellenkezőleg, elnyomja az etetést 34. Továbbá az AgRP idegsejtjeinek az LHA-ra vetített projektjei aktiváláskor károsítják a szisztémás inzulinérzékenységet. Jelenleg nem ismert, hogy az AgRP ARH → LHA áramkör által kiváltott inzulinérzékenységi változások az LHA-ból származó gerjesztő idegsejteket is magukban foglalják-e.

A barna zsír és az emberek aktivitása

Emberben a BAT mennyisége fordítottan korrelál a BMI-vel, a BAT nagyon érzékeny a hidegre és az étrendre való kitettségre, az adaptív válaszra, amely elhízott és túlsúlyos egyéneknél csökken, valamint a 36, ​​37, 38, 39, 40 inzulinra. Bizonyíték van arra, hogy az MTD kevésbé aktív cukorbetegeknél 41, és hogy az MTD aktiválása javítja az egész test glükóz homeosztázisát és inzulinérzékenységét 42. Az ilyen megfigyelések elősegítették azt a gondolatot, hogy a BAT-aktivitás erős működtetői alkalmazhatók az elhízás és a cukorbetegség kezelésére.

Hormon jelátvitel az agyba és hatások a glükóz anyagcserére.

A központi idegrendszer nagy sűrűségű receptorokat tartalmaz a fehér zsírszövetből származó leptin hormon (WAT), valamint a hasnyálmirigy hormon inzulin receptorait. A leptin és az inzulin specifikus agyi régiókra hat, amelyek az autonóm idegrendszeren keresztül modulálják a glükóz felhasználását és termelését a perifériás szövetekben. Különösen a vagus ideg kapcsolja össze az agy inzulin és a máj működését a máj glükoneogenezisének szabályozásában. Hasnyálmirigy-szinten az autonóm idegrendszer részt vesz a hasnyálmirigy-hormon szekréciójában. A barna zsírszövet (BAT) szimpatikus beidegzést kap, amely közvetlenül ellenőrzi a BAT általi glükózfelvételt. NA, noradrenalin.

Teljes méretű kép

Az inzulin központi hatása szabályozza a HGP-t

A krónikusan emelkedett HGP jelentősen hozzájárul a T2D-vel társuló hiperglikémiához (51. hivatkozás). Ezért nagyon fontos annak megértése, hogy a máj hogyan nem reagál az inzulinra és a központi idegrendszerből származó efferens jelekre ennek a folyamatnak a szabályozásában.

Ezenkívül a hipotalamusz inzulin hatása csökkenti a lipidek lebomlását (lipolízis) és elősegíti a zsírsav- és trigliceridszintézist (lipogenezis) az adipocitákban a szimpatikus tónus csökkenése révén a fehér zsírszövet felé 55. Tehát az inzulinnak az adipocitákra gyakorolt ​​közvetlen hatása és az ARH-ban a HGP gátlására kifejtett inzulinhatás mellett az agyban az inzulinjelzés eredményeként a lipolízis elnyomása további mechanizmust jelenthet a glükóz anyagcsere központi szabályozásában, mivel a lipolízis gátlása korlátozza a glicerin és nem észterezett zsírsavak ellátása fehér zsírból, amelyek a HGP szubsztrátumaként szolgálnak.

A glükagon HGP-gátló mechanizmusainak körvonalazására irányuló kísérletek szükségesek a glükagon agyban kifejtett hatásának további tisztázása érdekében, és egyúttal új kezelési stratégiákhoz is utat nyithatnak. A glükagon, a GLP-1 és a GIP (glükózfüggő inzulinotróp polipeptid) közötti monomer peptidkonjugátum, amely minden receptoron agonistaként működik, nagymértékben javítja az elhízott és cukorbeteg rágcsálók metabolikus és glikémiás kontrollját 64. Az egész állat fiziológiájára gyakorolt ​​hatása (megnövekedett energiafogyasztás, csökkentett kalóriabevitel és jobb glikémiás kontroll) alapján megalapozottan feltételezhető, hogy a hármas agonista néhány kulcsfontosságú funkcióját az agyra gyakorolva tölti be. További kérdéseket érdemel-e az a kérdés, hogy az ilyen triagonista kezelés metabolikus eredménye a központi idegrendszerben jelentkező jelátviteli hatásoknak tulajdonítható-e, és hogy a hipagonamusban a glukagon jelátvitelének aktiválása a polagonistával ellensúlyozza-e a glükagon perifériás hatásait a HGP-re.

Végül fontos megvizsgálni, hogy a rágcsálókban a központi glükagon hatásra vonatkozó adatok kiterjednek-e az emberekre annak saját májra gyakorolt ​​hatásainak korlátozása céljából.

Egerek és férfiak: IR jelzés az emberi agyban

Központi leptin szignál és szisztémás glükóz metabolizmus.

A hasnyálmirigy szigeteinek központi irányítása

Az elhízás megzavarja a perifériás glükóz metabolizmus központi idegrendszeri szabályozását

Jövőbeli irányok

további információ

Hogyan idézhetem ezt a cikket: Ruud, J. és mtsai. A perifériás inzulinérzékenység és a glükóz anyagcsere idegi szabályozása. Nat. Commun. 8., 15259 doi: 10.1038/ncomms15259 (2017).

A szerkesztő megjegyzése: A Springer Nature semleges marad a közzétett térképekkel és intézményi kapcsolatokkal kapcsolatos joghatósági igényekkel szemben.

Hozzászólások

Megjegyzés beküldésével vállalja, hogy betartja a közösségi feltételeket és irányelveket. Ha valami visszaélést tapasztal, vagy nem felel meg feltételeinknek vagy irányelveinknek, kérjük, jelölje meg nem megfelelőnek.