Marco A. Rivarola és Alicia Belgorosky

Összegzés Hozzászólások

Endokrinológiai Szolgálat, Hospital de Pediatria Garrahan, Buenos Aires, Argentína

A Gyermek endokrinológia on line kiadásához a következő publikációkat választottuk:

224

J Clin Endocrinol Metab 98: 2084–2089, 2013)

Összegzés

Hozzászólások

Az apelin gén egy 77 aminosav-prekurzort, a preproapelint kódolja, amely 36 aminosav-peptidet és rövidebb aktív peptideket generál: apelin-17 (K17F) és piroglutamil-apelin-13. Az Apelin és receptora arginin vazopresszinnel (AVP) kolokalizálódik a szupraoptikus mag és a hipotalamusz paraventrikuláris magjának magnocelluláris neuronjaiban. Az eredetileg szarvasmarha-gyomor kivonatokból izolált Apelin az árva G fehérje APJ-hez (feltételezett receptor fehérje, amely az AT1 angiotenzin receptorhoz kapcsolódik) kötött endogén liganduma. Ez egy proapelinből származó 36 aminosav-peptid (apelin 36). Egészséges férfi önkéntesekben a hipertóniás sóoldat infúziójával a plazma ozmolaritásának növekedése egyszerre emeli a plazma AVP koncentrációját és csökkenti az appelin koncentrációt. Ezzel szemben a plazma ozmolaritásának csökkenése a víz túlterhelése miatt csökkenti az AVP koncentrációját és gyorsan növeli az apelin koncentrációját. Ezért mind a plazma, mind a neuronális apelin és az AVP szintjét ellentétes irányban szabályozzák a térfogat és az ozmotikus ingerek, hogy fenntartsák a testnedvek homeosztázisát.

A plazma kopeptin (az arginin vazopresszin c-terminális része) változását használták megbízható indexként az AVP-szekrécióhoz a nélkülözés és a felesleges vízmennyiség alatt egészséges egyéneknél. Valójában a kopeptin ekvimoláris mennyiségben választódik ki az AVP-ből. Ebben a tanulmányban a plazma apelin/kopeptin arány változását 2 olyan kóros állapotban mértük, amelyek kombinálják az emelkedett AVP szekréciót hyponatraemiaval: a nem megfelelő antidiuretikus hormon szekréció szindróma (SIADH), amelyben az elsődleges hiba az osmo-regulációs abnormális AVP és a krónikus szívelégtelenség (CHF), amelyben a magas AVP-szintet volémiás stimuláció indukálja.

A plazma apelin koncentrációja életkoruktól függetlenül szignifikánsan magasabb volt a férfiaknál, mint a nőknél (átlagos különbség, + 13,2% [95% CI + 2,1% és + 25,4%], P Endokrinológia 2013. május 22., 1101

Az újszülött egerek súlyos hiperaldoszteronizmusa a 3. feladat miatt kiütésre került. A káliumcsatorna gén az intra-adrenal renin-angiotenzin rendszer aktiválódásával jár. Bandulik S, Tauber P, Penton D, Schweda F, Tegtmeier I, Sterner C, Lalli E, Lesage F, Hartmann M, Barhanin J, Warth R. Orvosi sejtbiológia, Regensburgi Egyetem, 93053 Regensburg, Németország.

Összegzés

Hozzászólások

Az újszülött C57/B16 egerek a Task3 fehérjét expresszálják az összes mellékvese sejt plazmamembránjában, magasabb szintet a legkülső aldoszteront termelő glomerulosa sejtekben. Ellentétben a felnőtt egerekkel, amelyeknél a Task3 általánosabb eloszlást mutatott hímeknél, a Task3 lokalizációja pubertás előtti nemtől független volt. A felnőtt egerekhez hasonlóan az aldoszteron-szintáz (Cyp11b2) lokalizációja mindkét genotípusú újszülött egerekben a glomerulóz sejtekre korlátozódott.

Rendellenes renin expresszió egerekben 3. feladat-/- újszülött. Genetipusanalízist végeztünk az mRNS-ek expressziójának típusától a postnatalis fejlődés során, hogy azonosítsuk a mellékvesefenotípussal összefüggő tényezőket újszülött egerekben vagy felnőtt egerekben 3. feladat kárpótolt. A renin gén volt az, amely az mRNS expressziójának legnagyobb pozitív szabályozását mutatta a 3. feladat-/ - újszülöttek (RT-PCR-rel igazolva), míg az expresszió az élet 12 napján normalizálódott. Az egérben nemcsak a renin gén mRNS-expressziója, hanem a mellékvese szövet kivonatainak renin-koncentrációja is megnőtt, az angiotenzinogénnek az angiotenzin I-ig történő hasításával mérve. Feladat3 -/- újszülött. Az immunfluoreszcencia erős reninjelölést mutatott ki az egerek zona fasciculata sejtjeiben. 3. feladat-/ - amelyet vad egerekben nem észleltek. A renin fiziológiai lokalizációját a vese juxtaglomeruláris sejtjeiben nem változtatta meg a 3. feladat-/ -. Az újszülött egerekben a plazma aldoszteron/renin arány (RAR) szignifikánsan megnőtt 3. feladat-/ -, ami az autonóm aldoszteron szekréciót jelzi.

A mellékvese fenotípusa a Task3 egérben a késői magzati fejlődés során jelenik meg először. A mellékvese fejlődésével való összefüggés vizsgálatához az extra mellékvese-lizátumok aldoszteron-tartalmát a terhesség 17. és 19. napján, valamint a születés utáni 1. napon mértük. Ez nem volt más a 17. napon, de a terhesség 19. napján jelentősen megnőtt 3. feladat-/ -. Nyilvánvaló, hogy a mellékvesék működésének károsodása a születés előtt kezdődik. Az aldoszteron különbsége a mellékvesék lizátumaiban azonban kifejezettebb volt az 1 napos egereknél.

Összefoglalva: az aldoszteron, a kortikoszteron és a progeszteron hiperszekréciója újszülött egerekben 3. feladat-/ - kiemeli ezen K + csatornák szerepét az adrenokortikális hormon szekréciójának meghatározó tényezőjeként. A génexpressziós profil számos olyan tényező transzkripciós változását tárta fel, amelyek az aldoszteron szekréciót szabályozó komplex hálózat részét képezik. Ezek közül a helyi renin-angiotenzin rendszer kóros aktivitása, valamint a Hsd3b6 mRNS (hidroxi-delta-5-szteroid dehidrogenáz, 3 béta- és szteroid delta-izomeráz 6) fokozott expressziója hozzájárulhat a aldoszteron. A helyi renin kóros expressziója releváns lehet a primer hiperaldoszteronizmus kialakulásában humán betegeknél.

226

Horm Res Paediatr 2013; 79: 243-249

22q11.2 mikroduplikáció pajzsmirigy hememiagenezissel. Kim H.J., Jo H.S., Yoo E.-G., Chung I.H., Kim S.W., Lee K.H, Chang Y.H. CHA Bundang Orvosi Központ Gyermekgyógyászati ​​Osztálya, CHA Egyetem, Seongnam, és Laboratóriumi Orvosi Osztály, Koreai Rákközpont Kórház, Koreai Radiológiai és Orvostudományi Intézet, Szöul, Korea.

Összegzés

Hozzászólások

A 22q11.2 mikroduplikációs fenotípus rendkívül változó a többszörös változástól az egyikig, ezért ritkán észlelték őket. A leggyakoribb szövődmények a kognitív késleltetés/tanulási nehézségek (97%), a késleltetett pszichomotoros fejlődés (67%), a lassú növekedés (63%) és az izmos hipotónia (43%) voltak. Az arc dimorfizmusai, beleértve a hipertelorizmust, a lapos és széles orr, a mikrognázia, a vékony ajkak, az epicantus, a csökkent palpebralis repedés ritkábban fordulnak elő és nem különböztethetők meg a 22q11.2 mikrodeletiós szindrómától.

227

J Clin Endocrinol Metab. 2013. április 15

Új androgénreceptor mutáció azonosítása a herék dysgenesis szindrómával kompatibilis több komponensű családban. Lottrup G, Jørgensen A, Nielsen JE, Jørgensen N, Duno M, Vinggaard AM, Skakkebæk NE, Rajpert-De Meyts E. Növekedési és reprodukciós osztályok (GL, AJ, JEN, NJ, NES, ER-DM) és Klinikai Genetika (MD), Rigshospitalet, Koppenhágai Egyetemi Kórház, DK-2100 Koppenhága, Dánia; és Toxikológiai és Kockázatértékelési Osztály (A.M.V.), Dán Műszaki Egyetem Nemzeti Élelmezési Intézete, DK-2860 Søborg, Dánia.

Összegzés

Hozzászólások

III-5. Beteg (az indexes eset anyai unokatestvére). Az indexes eset unokatestvérének kórtörténete magában foglalta az egyoldalú kriptorchidizmust és a herék gyermekkori spontán leereszkedését. 20 éves korában baloldali varicocele és bilaterális gynecomastia volt, amely műtétet igényelt. 22 éves korában bal orhidektómiát hajtottak végre egy tumor tömeg miatt, amely klasszikus I. stádiumú szeminómának bizonyult.A kontratalateriális biopszia csökkent spermatogenezist és Leydig sejtek hiperpláziát mutatott. Ezután a klinikára irányították, hogy tanulmányozza androgén funkcióját. Normál testalkatú volt, de kevés a testszőrzet (Tanner 4. stádium). A hormonális profil hasonló volt az index esetéhez. A spermanalízis szintén csökkent minőséget mutatott spermiumkoncentráció mellett 4,85x106 spermium/ml és 16% -os mozgékonysággal. Négy évvel később az átlagos spermiumkoncentráció 0,12 x 106 spermium/ml-re csökkent, csupán 3% -os mozgékonysággal. Normális férfi kariotípusa volt, és hemizigóta volt ugyanazon RA mutáció esetén, mint az index esetében.

IV-3. Páciens (az index unokaöccse). Az indexes eset unokaöccsét, aki valószínűleg RA-mutáció miatt hemizigóta volt, szintén meghívták tanulmányozásra. Klinikai jelentőségű mirigyes hypospadia volt, és mindkét here a születéskor a herezacskóban volt. A vizsgálat idején (15 éves kor) normális szemérem- és testszőrzet-eloszlása ​​és heretérfogata volt (12–14 ml az orchidométerrel mérve) a késői pubertás idején (Tanner 4-5. Szakasz). Hormonszint: a szérum LH és a tesztoszteron szintje megemelkedett, míg az FSH alacsony volt, még a korábbi vizsgálatokkal összehasonlítva a PAIS-ban szenvedő serdülők szintjével. Valószínűleg a magas ösztradiol- és B-inhibitor gátolta.

Az AR génmutáció és mutáns funkció elemzése

A DNS-szekvencia analízis új T-G szubsztitúciót mutatott ki az AR-gén c.2214-es helyzetében az X-kromoszómán, aminek eredményeként aminosav-változás változott izoleucinról metioninra a p.738 p-ben (c.2214T> G; p.Ile738Met) a ligandumkötő domén. A mutáció a család fenotípusával szegregálódott, és minden érintett 46, XY egyénnél, valamint több egészséges 46, XX hordozónál jelen volt. A p.Ile738Met mutációt transzaktivációs vizsgálattal vizsgáltuk. A mutált AR alacsonyabb képességet mutatott ki AR-közvetített aktiváció kiváltására egy riporter génben, mint a vad típusú AR. Az aktiválást a természetes DHT ligandummal és az erős szintetikus R1881 androgénnel értékeltük. A P.Ile738Met aktivitása 50% -nál nagyobb mértékben csökkent különböző dózisok között 0,3 és 10 nM DHT között, beleértve a normál felnőtt férfiak fiziológiai dózisát is. (0,8-2,8 nM). R1881 esetén még nagyobb különbség volt megfigyelhető.

A here szövettana és a sejtkomponensek immunhisztológiai elemzése.

228

N Engl J Med. 2013 368 (19): 1809-16.

Összegzés.

Ez a publikáció azonosítja a WNT1 mutációival összefüggő emberi csontrendszeri betegségeket. A domináns öröklődő korai kialakulású osteoporosisban szenvedő család 10 tagját azonosítottuk, heterozigóta missence mutációval a WNT1-ben, c.652T → G (p.Cys218Gly). Az osteogenesis imperfecta által érintett két testvérből álló különálló családban homozigóta nonszensz mutációt azonosítottak, c.884C → A, p.Ser295. In vitro a WNT1 fehérje aberráns formái nem mutattak elegendő képességet a kanonikus WNT jelátvitel, a célgének és az mineralizáció kiváltására. Egerekben a WNT1 egyértelmű expressziója volt a csontvelőben, különösen a B-vonal sejtjeiben és a hematopoietikus progenitorokban; Kifejezését az oszteociták egyik alcsoportjában azonosították, ami arra utal, hogy a hematopoietikus és az oszteoblasztikus vonal sejtjei között a WNT jelátvitel megváltozik.

Hozzászólások

Az osteoporosis egy gyakori csontváz rendellenesség, amelyet alacsony csont ásványi sűrűség, rossz csontminőség és törékeny csonttörések jellemeznek. Noha az osteoporosisban szenvedő betegek körében végzett széles genetikai asszociációs vizsgálatok alapján több genetikai lokuszt is meghatároztak, ideértve a WNT ligandumokét is, az ismert lokuszok valószínűségi aránya kisebb, mint 1,1. Új anyagcsere-utakat fedeztek fel a közelmúltban az osteogenesis imperfecta-ban szenvedő betegek csontsejtjeiben, a törékeny csontok által jellemzett Mendeli-betegségben. A WNT (Frizzled family receptorok) jelátviteli útinak szerepét a csontképződésben és fenntartásban intenzíven tanulmányozták, mióta meghatározták a mutációkat a WNT (alacsony sűrűségű lipoprotein receptor 5-hez kapcsolódó fehérje) jelátvitel [LRP5] és a szklerotin) mediátoraiban a megnövekedett vagy csökkent csonttömegű fenotípusú betegségek. A sejt- és egérmodelleken végzett számos vizsgálat ellenére azonban az emberi csontképződésben az LRP5/6-on keresztül jelző kulcs WNT-ligandumokat nem sikerült azonosítani.

KLINIKAI ESETEK

A kiterjesztett genom szkennelését 384 mikroszatellit marker segítségével végeztük, majd a 12. kromoszóma finom feltérképezését követtük 29 további marker alkalmazásával, végül egy célzott szekvenálást egy következő generációs stratégiával az exonok és régiók bázisainak szekvenálására. a ligációs régió szomszédsága. A 2. családban az osteogenesis imperfecta-ban szenvedő betegek rutinszerű klinikai ellátása mellett, és a második érintett nővér esetében neurológiai betegségben szenvedő betegek esetében teljes exome-szekvenálást végeztek, hogy megpróbálják azonosítani az osteogenesis imperfecta új recesszív génjét. . Számos változatot azonosítottak és elemeztek.

In vitro és egérkísérlet. A WNT1-et kódoló cDNS-t egy emlős expressziós plazmidba klónoztuk, és standard módszerekkel mutációkat vezettünk be. A plazmidokat HEK293T, MC3T3 és C57MG sejtekbe transzfektáltuk, és a sejteket teszteltük a β-kateninek aktiválására, a WNT1 fehérje expressziójára, a célzott gén transzkripciójára és a differenciálódásra. A. Kifejezési profiljának tanulmányozása Wnt1 in vivo a vad egérszövetek valós idejű PCR-vizsgálatait alkalmazták, a RosntT/mG riporter génnel Wnt1-Cre transzgénikus egerekkel keresztezett vonalakat követték.

A mutációk azonosítása WNT1

Az 1. családban egy mikroszatellit család széles genomelemzése 10 érintett és 6 egészséges rokon DNS-ét felhasználva feltételezett 25,5 Mb ligációs területet tárt fel a kromoszómán. Finom feltérképezéssel és célzott szekvenálással a következő generációs stratégiával egyedülálló új variáns azonosítható a programban WNT1 (p.Cys218Gly), amelyek elkülönültek a fenotípustól. A mutáció (c.652 T → G) az úgynevezett WNT motívum (C- [KR] -CHG- [LIVMT] -SG-xC) első ciszteinjét érintette, amely fajok között konzerválódott és 19 ismert a WNT család tagjai. A mutáció helyettesíti a kénhidat (poláris) ciszteint a nem poláros aminosav glicinnel.

A. Kifejezési profilja WNT1

229

J Clin Endocrin Metab. Először a nyomtatás előtt, 2013. május 29-én jelent meg

A GH-kezelés a végső magasságig hasonló magasságnövekedést eredményez SHOX-hiányban és Turner-szindrómában szenvedő betegeknél: egy többközpontú klinikai vizsgálat. Werner F Blum, Judith L Ross, Alan G Zimmermann, Charmian A Quigley, Christopher J Child, Gabriel Kalifa, Cheri Deal, Stenvert LS Drop, Gudrun Rappold, Gordon B Cutler Jr. Lilly Research Laboratories, Eli Lilly and Company, Bad Homburg, Németország (WFB); A gyermekgyógyászati ​​osztály, Thomas Jefferson Egyetem, Philadelphia, USA (J.L.R.); Lilly Research Laboratories, Eli Lilly and Company, Indianapolis, USA (A.G.Z., C.A.Q.); Lilly Research Laboratories, Eli Lilly and Company, Windlesham, Egyesült Királyság (C.J.C.); Hôpital Cochin-St-Vincent de Paul, Université Paris V René Descartes, Franciaország (G.K.); Center Hospitalier Universitaire Sainte Justine és Université de Montréal, Montreal, Kanada (C.D.); Sophia Gyermekkórház, Erasmus MC, Rotterdam, Hollandia (S.L.S.D.); Humán molekuláris genetikai tanszék, Heidelberg Egyetem, Heidelberg, Németország (G.R.).

Összegzés

Hozzászólások

Ez az első hosszú távú prospektív klinikai vizsgálat a GH-kezelésről SHOX-hiányos, rövid gyermekeknél kimutatta, hogy a hosszú távú kezelés hatékonysága hasonló volt a Turner-szindrómás lányoknál tapasztaltakkal. A GH-kezelés a SHOX-hiányos betegek 50% -ában normalizálta a TF-t. Úgy tűnik, hogy a nagy dózisú GH kezelés nem befolyásolja a pubertás fejlődését, és nem figyeltek meg nem SHOX-hiányos betegekre jellemző nemkívánatos hatásokat. Ezek az eredmények segíthetnek az orvosokat, akik értékelik, tanácsot adnak a hormon kezelésére, hogy mit várhatunk a GH-kezeléstől ebben a patológiában.