Az Orlistat biztonságossága a túlsúly és az elhízás kezelésében
(Farmakovigilanciai tanulmány)

Tanulmányi indoklás

Az elhízás súlyos egészségügyi probléma, amely világszerte több mint 300 millió embert érint, ami mindössze 7 év alatt 50% -os növekedést jelent (1). Olyan helyzetekben, amikor a testtömeg-index (BMI) meghaladja a 25 Kg/m2 (túlsúly) vagy 30 kg/m2 (elhízás) értéket, és társbetegségek jelenlétében a farmakoterápia kiegészítheti az életmód módosítását, hogy hosszú ideig rövid távú fogyás (2, 3, 4).

Az orlisztát a hasnyálmirigy és a gyomor lipázainak reverzibilis inhibitora, amely a bél lumenében hat és minimálisan felszívódik. A káros hatások tehát szinte teljes egészében a bélrendszerhez kapcsolódnak. Ezért az orlisztát félfolyékony széklethez, olajos széklethez, széklet sürgősségéhez és széklet inkontinenciához társulhat. Az olaj székletbe jutása szintén feloldhatja a zsírban oldódó vitaminokat, növelve a bélmozgás veszteségét (5). Vizsgálatok kimutatták, hogy az Orlistat-tal kapcsolatos gyomor-bélrendszeri események általában enyhe vagy közepes intenzitásúak, és betegenként 1-2 epizódra korlátozódnak. Ezenkívül a hatások a kezelés első 12 hetében gyakrabban fordulnak elő, több mint a fele az első hónapban jelentkezik (6).

A forgalomba hozatal utáni felügyelet elengedhetetlen, mert a nemrégiben engedélyezett gyógyszerek biztonsági adatbázisát az érintett betegek száma és jellemzői korlátozzák.

A vizsgálat célja az Orlistat biztonságosságának értékelése volt a túlsúly és az elhízás kezelésében.

Betegek és módszerek

Ez egy farmakovigilanciai vizsgálat, amelybe 102 olyan beteget vontak be, akiknek felvételi kritériuma a BMI> 25 volt, életkoruk 12 és 75 év között volt; és kizárási kritériumokként: krónikus malabszorpciós szindrómában szenvedő betegek, túlérzékenyek Orlistat-tal szemben, terhes vagy szoptató nők.

A kiindulási kontrollokat egy hónap, két hónap és három hónap kezelés után hajtották végre. A betegeket szakorvos és táplálkozási szakember értékelte; az Orlistat-ot átlagosan 120 mg-os dózisban kapta naponta kétszer, három hónapig.

A nemkívánatos események (AE) összegyűjtésére és elemzésére alkalmazott módszer lehetővé tette az Orlistat biztonsági profiljának részletes jellemzését. Az AE-ket minden látogatás alkalmával összegyűjtötték, és a következő kérdéseket tették fel a betegeknek: „Érzett-e problémát, vagy tüneteket mutatott-e a legutóbbi látogatása óta? A beteg kiindulási állapotához viszonyított összes változást leírták, függetlenül attól, hogy a kutató a kezeléssel kapcsolatosnak tekintette-e vagy sem.

A korábbi preklinikai és klinikai vizsgálatok tapasztalatai alapján a székletürítési szokások megváltozása várható hatás volt, figyelembe véve az Orlistat farmakológiai aktivitását. A vizsgáló által az összes nemkívánatos eseményre alkalmazott kifejezések egységességének garantálása érdekében a módosított WHO/CIBA-GEIGY szótárat használták (1. táblázat).

diagnosztikus
Minden csillaggal ellátott kifejezést nemkívánatos eseményként regisztráltunk. A csillag nélküli kifejezések a normális ürítési minták variációit jelenthetik, ezért csak akkor tekinthetők nemkívánatos eseményeknek, ha a páciens zavarónak minősítette őket.

Hasonlóképpen, szubjektív kvalitatív intenzitási osztályozást hoztak létre, a beteg kellemetlen érzésének mértéke szerint minden mellékhatás esetén: Enyhe, Mérsékelt és Súlyos.

A vizsgálati időszak során bekövetkezett összes nemkívánatos esemény leíró statisztikai elemzését alkalmazták. A nemkívánatos események előfordulását gyakoriság szerint tagolták, a kezelés során a tendencia megfelelő értékelésével.

Összesen 102 beteget vizsgáltak, akiknek átlagos életkora 41,03 év volt (korosztály: 13–72), ebből 10 (9,8%) férfi és 92 (91,2%) nő volt.

A kezelés egy hónapjában: 13 betegnél nem jelentkeztek mellékhatások (12,74%). 61 beteg (59,80%) székrekedéssel járó puffadást mutatott, ebből 49 enyhe, 10 közepes és 2 súlyos volt. A széklet sürgősségében 50 beteg volt (49,01%); ebből 41 enyhe, 7 közepes és 2 súlyos volt. Az olajos evakuálás 65 beteget (63,72%) mutatott be, 45 volt enyhe intenzitású, 20 közepes és egyik sem súlyos. A székletürítés fokozódásáról 62 beteg számolt be (60,78%), közülük 38 enyhe, 21 mérsékelt és 3 súlyos volt. A széklet inkontinencia 29 beteget (28,43%) mutatott be, közülük 25 enyhe, 4 közepes és egyik sem volt súlyos. A kezeléssel járó kiütést (bőrreakció) csak egy beteg (0,98%) mutatta be, és enyhe volt. A többi nemkívánatos esemény szakaszban közepes intenzitású székrekedést (0,98%) jelentettek (1. ábra).

1. ábra: Nemkívánatos események hónap az Orlistat kezelés.


Két hónapos kezelés után: 16 betegnél nem jelentkeztek mellékhatások (15,68%). 46 beteg (45,09%) székrekedéssel járó puffadást mutatott, ebből 39 enyhe, 6 közepes és 1 súlyos volt. A széklet sürgősségében 42 beteg volt (41,17%); ebből 37 enyhe, 4 közepes és 1 súlyos volt. Az olajos evakuálás 57 beteget (55,88%) mutatott be, 45 volt enyhe intenzitású, 12 közepes és egyik sem súlyos. Megnövekedett székletürítésről 50 beteg számolt be (49,01%), közülük 33 enyhe, 16 közepes és 1 súlyos volt. A széklet inkontinencia 24 beteget (23,52%) mutatott be, ebből 22 enyhe, 2 közepes és egyik sem volt súlyos. A kezelésre kiütést nem mutatták be. A többi nemkívánatos esemény részben szintén nem számoltak be tünetekről (2. ábra).

2. ábra Mellékhatások Két hónap Orlistat kezelés.


A kezelés három hónapjában: 25 betegnél nem voltak káros események (24,50%). 30 betegnél (29,41%) bélsárgás volt székletürítéssel, ebből 26 enyhe, 4 mérsékelt és egyik sem volt súlyos. A széklet sürgősségében 29 beteg volt (28,43%); ebből 26 enyhe, 3 közepes és egyik sem volt súlyos. Az olajos evakuálás 48 beteget (47,05%) mutatott be, 40-en enyheek, 8 közepesek és egyik sem súlyos. A székletürítés fokozódásáról 33 beteg számolt be (32,35%), közülük 25 enyhe, 7 közepes és 1 súlyos volt. A széklet inkontinencia 18 beteget (17,64%) mutatott be, közülük 17 enyhe, 1 közepes és egyik sem súlyos. A kezeléssel kapcsolatos kiütést (bőrreakciót) nem mutatták be. A többi nemkívánatos esemény részben nem jelentettek eseteket (3. ábra)

A korábban leírt adatokból arra lehet következtetni, hogy a fő gyomor-bélrendszeri nemkívánatos események nagyobb mértékben jelentkeznek az Orlistat 120 mg/nap dózisú kezelés első hónapjában, a második és a harmadik hónapban a gyakoriság és az intenzitás csökkenésének tendenciájával. kezelésének. (4. ábra).

3. ábra Mellékhatások három hónap Orlistat kezelés

4. ábra A gyomor-bélrendszeri nemkívánatos események tendenciája az Orlistat alkalmazásával a kezelési idő tekintetében.

Ez a tanulmány azt mutatja, hogy az Orlistat napi kétszeri átlagosan 120 mg-os dózisának kezelésének fő mellékhatásai gyomor-bélrendszeri jellegűek (puffadás, fekáliás sürgősség, olajos széklet, fokozott bélmozgás és széklet inkontinencia) és enyhe intenzitásúak. Ezek az eredmények összefüggenek más Orlistat biztonsági vizsgálatokkal kapott eredményekkel.

Az elhízás kezelésének farmakológiájának metaanalízisében 29 Orlistat-vizsgálatot azonosítottak, amelyek a hasmenés növekedését jelezték (relatív kockázat 3,40); puffadás (RR = 3,10); hasi duzzanat, hasi fájdalom és diszpepszia (RR = 1,8) az Orlistat-tal kezelt betegeknél a placebóval összehasonlítva. Öt tanulmány magasabb hasmenéses esetekről számolt be, mint a beiratkozott betegek száma. Ezek az adatok arra utalnak, hogy az orlisztát jelentős klinikai emésztőrendszeri mellékhatásokat okoz (7).

Egy másik, 30 304 beteg bevonásával végzett vizsgálatban a kezelés első hónapjában a leggyakrabban jelentett események a hatékonyság hiánya (a kohort 639, a kohort 4,0% -a), a hasmenés (371, 2,3%) és a fogyás (230, 1,4%) voltak. ). A klinikai mellékhatások a következők voltak: hasmenés, fogyás, hasi fájdalom, intolerancia, puffadás, hányinger és hányás, ürülékürítés, széklet inkontinencia (nem bizonyított), meghatározatlan mellékhatások (nem bizonyított), rossz közérzet (nem bizonyított) és hüvelygyulladás/vulvitis (nem látható). Az Orlistat-kezelés során 54 hüvelygyulladás/vulvitis esete fordult elő (8).

A XENDOS vizsgálatban a mellékhatások általános előfordulása hasonló volt a két kezelési csoportban (orlisztát és placebo), kivéve a gyomor-bélrendszeri hatások nagyobb gyakoriságát. Ezek többsége enyhe vagy közepes intenzitású volt, és a kezelés első szakaszában jelent meg. A kezelés első évében azon betegek aránya, akiknek legalább egy gyomor-bélrendszeri hatása volt Orlistat vagy placebo alkalmazásával, 91% volt vs. 65%, míg a megfelelő értékek a negyedik évben 36% voltak, szemben 23%. A 4 éves periódusban a legalább egy súlyos mellékhatással járó betegek aránya hasonló volt az Orlistat és a placebo csoportban (13% vs. 15%). A súlyos gyomor-bélrendszeri hatások aránya hasonló volt a placebo (n = 32; 2%) és az orlistat (n = 32; 2%) csoportban is. A vizsgált gyógyszeres kezelésnek nem tulajdonítottak halálesetet (9).

1. Az orlistat kezelést a vizsgálatba bevont betegek jól tolerálták.
2. A mellékhatások többnyire a gyomor-bél rendszerre korlátozódnak, a gyógyszer hatásmechanizmusának köszönhetően.
3. A kezelés három hónapja alatt a leggyakoribb gyomor-bélrendszeri nemkívánatos esemény az olajos evakuálás volt, amelyet az evakuálás gyakoriságának növekedése követett.
4. A nemkívánatos események megjelenési tendenciája az Orlistat-kezelés harmadik hónapja után jelentősen csökken.
5. Egyetlen beteg sem lépett ki a vizsgálatból nemkívánatos események miatt.