LEÍRÁS
Az eculizumab egy humanizált IgG2 monoklonális antitest, amelyet egér myeloma sejttenyészetekben állítanak elő. Emberi állandó régiókból és egér komplementaritást meghatározó régiókból áll, amelyeket a nehéz és a könnyű lánc változó szegmenseiben egy emberi keretbe oltottak be. Az eculizumab két 448 aminosav nehézláncból és két 214 aminosav könnyű láncból áll, molekulatömege körülbelül 148 kDa. Paroxizmális éjszakai hemoglobinuria (más néven Marchiafava-Micheli szindróma) és atipikus hemolitikus urémiás szindróma esetén a hemolízis csökkentésére szolgál.
A cselekvés mechanizmusa: Az eculizumab egy monoklonális antitest, amely specifikusan nagy affinitással kötődik a C5 komplementfehérjéhez, így gátolja annak hasítását a C5a és C5b-nél, és megakadályozza a C5b-9 komplement terminális komplex képződését. Az ekulizumab gátolja a terminális komplement-mediált intravaszkuláris hemolízist paroxysmalis éjszakai hemoglobinuriában és komplement-mediált thromboticus mikroangiopathiában (TMA) szenvedő betegeknél atípusos hemolitikus urémiás szindrómában szenvedő betegeknél.
A paroxizmális éjszakai hemoglobinuriában szenvedő betegek genetikai mutációja olyan kóros vörösvérsejt-populációk (PNH-sejtek) létrejöttéhez vezet, amelyekben hiányosak a terminális komplement gátlók, így az eritrociták érzékenyek a tartós terminális komplement által közvetített rombolásra. Ezeknek a sejteknek a pusztulása és elvesztése (intravaszkuláris hemolízis) rendellenes vörösvértestszámot (vérszegénység), valamint fáradtságot, működési nehézségeket, fájdalmat, sötét vizeletet, légszomjat és vérrögöket eredményez. S atípusos hemolitikus urémiás szindrómában a komplement aktivitás szabályozásának károsodása a terminális komplement kontrollálatlan aktiválódásához vezet, ami thrombocyta aktiválódást, endothel sejtek károsodását és trombotikus mikroangiopathiát eredményez.
Farmakokinetika: az emberi antitestek endocita emésztésen mennek keresztül a reticuloendothelialis rendszer sejtjeiben. Az eculizumab csak természetes aminosavakat tartalmaz és nincs ismert aktív metabolitja. Az emberi antitesteket elsősorban a lizoszomális enzimek katabolizálják, amik kis aminosavakat és peptideket képeznek.
Egy rekeszes modellt alkalmaztak az eculizumab farmakokinetikai paramétereinek becslésére többszöri adagolás után 40 paroxysmalis éjszakai hemoglobinuriában szenvedő betegnél. Ebben a modellben az eculizumab clearance-e 22 ml/óra volt, az eloszlási térfogat pedig 7,7 L. A plazma felezési ideje 272 ± 82 óra, a 26. héten megfigyelt maximális koncentráció pedig 194 ± 76 mg/ml volt. Paroxysmalis éjszakai hemoglobinuriában szenvedő betegeknél a farmakodinamikai aktivitás közvetlenül korrelál az eculizumab szérumkoncentrációival, és a minimális koncentráció 35 μg/ml feletti szinten tartása a betegek többségében a hemolitikus aktivitás gyakorlatilag teljes blokkolását okozza.
Nem végeztek specifikus vizsgálatokat az eculizumabok kiválasztásának/eliminációjának máj-, vese-, tüdő- vagy gyomor-bélrendszeri útjának értékelésére. A normál vesében az antitestek nem választódnak ki, és méretük miatt nem szűrődnek le.
Az eculizumab clearance-ét és felezési idejét a plazmacsere-beavatkozások során is értékelték. A plazmacsere az eculizumab koncentrációjának körülbelül 50% -os csökkenését eredményezte 1 órás beavatkozás után, és az eculizumab eliminációs felezési ideje 1,3 órára csökkent. Az atipikus hemolitikus urémiás szindrómában szenvedő, plazma infúzióban vagy plazmacserében részesülő betegeknek további ekulizumab adag ajánlott. .
Toxicitás: Hosszú távú karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Genotoxicitási vizsgálatokat sem végeztek.
Bár az eculizumab termékenységre gyakorolt hatását állatokon nem vizsgálták, hím és nőstény egerek intravénás injekciói egér anti-C5 antitesttel legfeljebb 4,8-szorosa az ekulizumab klinikai dózisának ekvivalensének nem voltak káros hatásai.
Állat reprodukciós vizsgálatokat végeztek egereken egér anti-C5 antitest dózisával, amely 2-4-szer (alacsony dózis) és 4-8-szor (nagy dózis) közelítette meg az eculizumab humán ajánlott dózisát. Amikor az állatokat a párzástól a korai vemhességig kitették az antitestnek, a termékenység vagy a reproduktív teljesítmény csökkenését nem figyelték meg. Amikor az anya az antitestnek az organogenezis során történt, két esetben a retina diszpláziáját és egy köldök sérvét figyelték meg a legnagyobb antitestdózisnak kitett anyák 230 kölyke között. Az expozíció azonban nem növelte a magzati veszteséget vagy az újszülöttek halálát. Amikor az anya az antitestnek az implantációtól az elválasztásig terjedő expozíciója következett be, nagyobb számú elhulló vagy elhullott kan kölyköt figyeltek meg. (1/25 kontroll, 2/25 az alacsony dózisú csoportban, 5/25 a nagy dózisú csoportban). A túlélő kölykök normális fejlődéssel és reproduktív funkcióval rendelkeztek.
JAVASLATOK ÉS ADAGOLÁS
Paroxysmalis éjszakai hemoglobinuria (PNH) betegek kezelése:
- Felnőttek: A felnőtt betegek (> 18 év) adagolási rendje egy kezdeti 4 hetes fázist, majd egy fenntartó fázist tartalmaz: az első 4 hét során 600 mg eculizumabot adnak hetente, heti intravénás infúzióval 25-45 percig. időtartama. A fenntartó szakasz az ötödik héten kezdődik, 900 mg eculizumabot adnak be 25-45 perces intravénás infúzióval, majd 900 mg-ot adnak be 25-45 perces intravénás infúzióval 14 ± 2 naponta.
Atípusos hemolitikus urémiás szindrómában (aHUS) szenvedő betegek kezelése:
- Felnőttek: A felnőtt betegek (18 évesnél idősebbek) adagolási rendje egy 4 hetes kezdeti szakaszból áll, amelyet egy fenntartó szakasz követ: az első 4 hét során 900 mg eculizumabot adnak be heti, 25- 45 perc hosszú. Az ötödik héten 1200 mg-ot adnak be 25-45 perces intravénás infúzióval, majd 1200 mg-ot adnak 25-45 perces intravénás infúzióval 14 ± 2 naponta.
Gyermekgyógyászati betegek: 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermek PNH és aHUS betegeknél az eculizumab adagolási rend a következőkből áll:
Aktív hemolitikus urémiás szindrómában szenvedő betegek plazmaferezissel, plazmacserével vagy friss plazma infúzióval történő egyidejű kezelése esetén további adag eculizumabra van szükség:
ELLENJAVALLATOK ÉS ÓVINTÉZKEDÉSEK
Az eculizumab ellenjavallt olyan betegeknél, akik túlérzékenyek az eculizumabra, az egérfehérjékre vagy a készítmény bármely összetevőjére.
Nagyon súlyos és végzetes meningococcus fertőzéseket írtak le az eculizumabbal kezelt betegeknél. A meningococcus elleni vakcina ajánlott minden komplementhiányos beteg számára. A betegeket legalább két héttel az első eculizumab adag beadása előtt immunizálni kell.
Hatásmechanizmusa miatt az eculizumab-kezelést óvatosan kell alkalmazni aktív szisztémás fertőzésben szenvedő betegeknél. A betegek növelhetik a fertőzések iránti fogékonyságot, különösen a kapszulázott baktériumok iránt. Ezenkívül a Aspergillus neutropéniás vagy immunhiányos betegeknél. Az eculizumabbal kezelt gyermekeknél fokozott a fertőzések kialakulásának kockázata Streptococcus pneumoniae Y Haemophilus influenza B típus A megfelelő vakcinák korábbi beadása ajánlott.
Az eculizumab beadása infúziót vagy immunogenitási reakciókat okozhat, ami az allergiás vagy túlérzékenységi reakciók (beleértve az anafilaxiát is) kockázatával jár. Az eculizumab alkalmazását minden súlyos infúziós reakcióban szenvedő betegnek fel kell függesztenie, és megfelelő orvosi kezelést kell kezdeni.
A paroxizmális éjszakai hemoglobinuriában szenvedő betegeket ellenőrizni kell az intravaszkuláris hemolízis jelei és tünetei szempontjából. Ezeknek a kontrolloknak tartalmazniuk kell a szérum laktát-dehidrogenáz (LDH) koncentrációjának mérését. Paroxysmalis éjszakai hemoglobinuriában szenvedő betegeknél, akik eculizumabot kapnak, az intravaszkuláris hemolízis LDH-szint mérésével történő monitorozása mellett szükség lehet a dózis módosítására az ajánlott 14 ± 2 napos ütemterven belül a fenntartó szakaszban. (Legfeljebb 12 naponta).
Az aktív hemolitikus urémiás szindrómában szenvedő betegeket ellenőrizni kell a trombotikus mikroangiopathia (TMA) jelei és tünetei között, beleértve a vérlemezkeszámot, a szérum laktát-dehidrogenáz (LDH) szintjét és a szérum kreatinint. Szükség lehet az ajánlott adag módosítására az ajánlott 14 ± 2 napos adagolási rend szerint a fenntartó szakaszban (legfeljebb 12 naponta).
A trombotikus mikroangiopathia kezdeti tünetei a mentális állapot megváltozása, görcsrohamok, angina, dyspnoe vagy trombózis. Ezenkívül a következő paraméterek bármelyikében a következő változások azonosíthatják a trombotikus mikroangiopathiát: a vérlemezkeszám 25% -os vagy annál nagyobb csökkenése; a szérum kreatininszint 25% -os vagy annál nagyobb növekedése vagy az LDH 25% -os vagy annál nagyobb növekedése az alapértékekhez képest az eculizumab-kezelés alatt.
Az eculizumab abbahagyása után a betegeket legalább 8 hétig ellenőrizni kell a hemolízis bármely tünete szempontjából.
Az eculizumab a C terhességi kockázati kategóriába tartozik. Ismert, hogy az emberi IgG átjut a humán placenta gáton, ezért az eculizumab potenciálisan terminális komplement gátlást okozhat a magzat keringésében. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és legfeljebb 5 hónapig. Nincsenek klinikai adatok az eculizumab terhességre gyakorolt hatásáról. Ezért ezt a gyógyszert csak akkor szabad terhesség alatt alkalmazni, ha egyértelműen szükséges.
Nem ismert, hogy az eculizumab kiválasztódik-e az anyatejbe. Mivel sok gyógyszer és immunglobulin kiválasztódik az anyatejbe, és figyelembe véve a csecsemőknél jelentkező súlyos mellékhatások lehetőségét, a szoptatást a kezelés alatt és azt követően 5 hónapig fel kell függeszteni.
KAPCSOLATOK
Az eculizumab és más gyógyszerek közötti interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
MELLÉKHATÁSOK
Az eculizumabbal kapcsolatban jelentett mellékhatásokat az alábbiakban soroljuk fel a szervrendszer osztálya és gyakorisága szerint.
Ezenkívül pozitív Coombs-tesztet, az alanin-aminotranszferáz növekedését, az aszpartát-aminotranszferáz növekedését, a gamma-glutamil-transzferáz növekedését, a hematokrit csökkenését és a hemoglobin csökkenését írták le.
BEMUTATÁS
SOLIRIS, 300 mg injekciós üveg eculizumab (10 mg/ml)
HIVATKOZÁSOK
Monográfia elkészült 2015. március 1-én.